去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生机制和可选择的治疗手段

一、什么是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）？

       去势抵抗性前列腺癌（CRPC）是指经过初次持续雄激素剥夺治疗（ADT）后疾病依然进展的前列腺癌，根据2014年中国泌尿科学会的指南，诊断CRPC需符合以下4个条件：1、血清睾酮达到去势水平（<50ng/dl 或<1.7nmol/L；2、间隔一周、连续三次PSA升高，且较最低值升高大于50%；3、传统抗雄药物撤退治疗失败；4、有骨或软组织转移病变的进展。几乎所有的晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌（CPRC）。内分泌治疗的有效时间一般为18-24个月。

二、为什么会进展到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）？

       前列腺癌是一种雄激素依赖的肿瘤，雄激素可以刺激前列腺癌细胞的生长和疾病进展，因此，传统的内分泌治疗，例如单一去势治疗（手术去势：双侧睾丸切除，或者药物去势：注射诺雷得或抑那通或达菲林等）可以阻断睾丸来源的雄激素，抗雄治疗（口服抗雄药物：康士得或氟他胺等）可以有效阻断肾上腺来源的雄激素。但随着疾病的进展，雄激素受体（AR）发生突变，虽然睾丸来源的雄激素和肾上腺来源的雄激素被阻断，但是肿瘤细胞自身生物合成雄激素的能力提高，突变的雄激素受体对于低水平的雄激素更加敏感，此时患者血清睾酮虽然处于去势水平，但是低水平的雄激素（肿瘤细胞分泌的雄激素）仍然可以驱动疾病进展，此时的疾病状态就是去势抵抗阶段。

三、进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，病情上和以往有何不同？

       疾病进展至去势抵抗阶段，传统的内分泌治疗药物已经失效，无法继续有效的控制前列腺肿瘤。二线内分泌治疗（包括抗雄药物的撤退、抗雄药物的替换、改用雌激素等）从国内外的研究和文献上来看，虽部分患者可以短期内PSA出现下降，但均无明确证据表明可以给患者带来生存期的延长。

       在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，如不采取有效的治疗手段，自然病程的中位生存时间是12-18个月。且疾病进展会越来越快，如果越晚采取有效的治疗手段，疗效和预后也会越差。

四、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）可选择的药物治疗手段有哪些？

       目前从国内外的研究、指南和文献来看，在去势抵抗阶段，联合去势治疗，可以给患者带来生存期延长的治疗选择主要有：口服阿比特龙、多西他赛化疗、或恩杂鲁胺（中国未上市）。

       阿比特龙是一种新型的雄激素生物合成抑制剂，主要作用于雄激素生物合成的关键酶CYP17，打断雄激素生物合成的通路，从而无论在睾丸、肾上腺或者肿瘤细胞自身的内环境中，均能有效的阻断雄激素的合成，从源头上降低雄激素水平至不可测出的水平，达到有效控制前列腺肿瘤的目的。阿比特龙可以有效地延长转移性CRPC患者的生存时间、减轻疼痛、显著改善患者的生活质量。同时，阿比特龙不是化疗药物，没有化疗的副作用，亦可以延缓化疗开始的时间点。安全性好。

       多西他赛化疗，通过注射将抗肿瘤化学药物输入体内，可以杀死癌细胞或干扰癌细胞的生长。多西他赛化疗是目前全球公认的前列腺癌的有效化疗药物，临床试验显示，对于多西他赛化疗有效的患者，可以延长患者的总体生存时间。但化疗是全身治疗，在杀死癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，因此相较新型内分泌治疗（阿比特龙或恩杂鲁胺），化疗的毒不良反应要大不少，而且化疗的有效率和有效时间也是有一定限度的。

       但肿瘤是一种个体化差异很大的疾病，不能一概而论，任何一种药物都不是对于所有患者都有效，同时，药物的有效时间和有效程度，也会因人而异。