肺癌诊治若干热点问题

《中国肿瘤时讯》：了解肺癌新生血管生成的具体机制，对找到抑制肿瘤血管的合适靶点，从而开发出有效的抗肺癌治疗方法，具有十分重要的意义。请您就肺癌新生血管生成的过程和机制做一概述。

臧远胜主任：肺癌新生血管生成，是肺癌发生、发展过程中的重要推动因素。自1971年Folkman提出肿瘤新生血管假说以来，肺癌新生血管的机制研究逐步取得了多项突破性进展。首先，肺癌新生血管的生成是一个多种细胞、多个因子参与的复杂过程，涉及的细胞有肺癌细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞、周细胞、炎性细胞、细胞外基质等，涉及的因子有缺氧诱导因子（HIF）、血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）家族、血小板衍生生长因子（PDGF）/PDGF受体（PDGFR）家族、成纤维细胞生长因子（FGF）/FGF受体（FGFR）家族、Delta配体4通路（DLL4/Notch）等。具体的过程是，肺癌细胞在局部的生长导致局部缺氧，从而激活HIF，而HIF可进一步激活后续血管生成过程；其中VEGF/VEGFR的级联反应起到主体作用；而PDGF/PDGFR对新生血管的完整性和功能具作用，并对VEGF家族的作用产生协同效应；FGF/FGFR对新生血管的完整性具作用；DLL4/Notch通路对新生血管生成具有负反馈作用。

其次，业已明确，和其他肿瘤的新生血管类似，肺癌的新生血管和正常血管在形态和功能方面均存在显著的差别，表现为条理紊乱、分布不均、形态扭曲、成熟性差、缺乏支持细胞，且局部低氧或缺氧。

再次，以肺癌新生血管为主要靶点的药物，也取得了进展。其中靶向VEGF的抗体－贝伐单抗（Bevacizumab），已被证明对于组织学为非鳞癌、体能状态良好（PS 0~1）、不存在脑转移、无出血或血栓的肺癌患者，在改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面具有显著的获益，可用于与以铂类为基础的一线化疗联合，亦可用于晚期患者的维持治疗。另外，针对VEGF的新抗体，如Ramucirumab、Aflibercept等，也正在开展治疗肺癌的临床研究，初期的研究取得了可喜的结果。但值得指出的是，针对肺癌血管生成相关因子的小分子抑制剂，如针对VEGFR/PDGFR的索拉非尼（Sorafinib）、舒尼替尼（Sunitinib）等，针对VEGFR/FGFR的Brivanib等，针对VEGFR/PDGFR/FGFR的Nintedanib等，针对VEGF4/EGFR的Vandetanib等，均未取得支持其临床应用的阳性研究结果，而仅有重组人血管内皮抑素Endostadin（恩度），在联合NP方案治疗非小细胞肺癌（NSCLC）方面，取得了生存获益。

《中国肿瘤时讯》：自20世纪60年代以来，国内外一直尝试着通过筛查来实现肺癌早期诊断，从而降低肺癌病死率。请您谈一下近年来肺癌筛查方面的新进展。

臧远胜主任：在尚不能改变肿瘤发生内在因素及在短期内改变肿瘤发生外在因素的情况下，通过筛查使得更多的肺癌患者被发现在早期，从而使其获得根治的机会，一直是国内外肿瘤学界的研究热点。在此领域，于2011年发表在《新英格兰医学杂志》上的美国临床大样本试验（NLST），经过对近6万人长达5年的追踪研究，发现与普通X线胸片相比，低剂量螺旋CT（LDCT）使肺癌的死亡率降低了20%，全病因死亡率降低了6%，鼓舞了肿瘤学界对于采用LDCT筛查早期肺癌的信心。而同时，由于该研究亦发现，在筛查出的结节中，90%以上最终被证实为良性病变，且0.08%的受式者死于获得病理组织的过程，如穿刺、手术及其他手段，引发了肿瘤学界对于该手段可能造成过度诊断、过度治疗、资源浪费及心理恐慌的担忧。

针对LDCT筛查早期肺癌的利弊，有以下几点值得探讨：首先，NLST研究在美国开展，人种的差异值得关注；其次，空气污染是肺癌的重要致病因素，与以吸烟为主要病因的患者相比，以空气污染为主要病因的患者，更多的呈现为肺部小结节病灶，考虑到中美在空气污染方面的显著差异，在中国，尤其在空气污染相对严重的大城市，以LDCT筛查早期肺癌的意义是否较在美国更大，不得而知；再次，在中国不同的空气污染水平地区，以LDCT筛查出的肺部结节，有多少比例的病灶为良性，是同样为90%以上，还是良性的比例与空气污染状况呈反比关系，尚未知晓。因此，在中国开展相关研究，明确上述问题的答案，非常重要。同时需指出的是，空气污染所造成的致癌效应可能滞后5～10年，因此，动态地更新上述问题的答案，也是必要。

《中国肿瘤时讯》：尽管手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段不断改进，但晚期肺癌患者的预后仍然很差；患者的5年生存率仍仅有16.6%，寻找肺癌治疗新策略成为现今研究的焦点。随着肿瘤免疫学的发展和分子生物学技术的发展，肿瘤的免疫治疗得到广泛关注。您能否就最新的肺癌免疫治疗进展谈谈您的观点。

臧远胜主任：针对肿瘤的免疫治疗大体经历了两个策略阶段，早期的第一种策略阶段是通过各种方式来增加免疫攻击细胞的数量，即增加“友军”的数量，代表技术是细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）技术，近期的第二种策略阶段是通过解除肿瘤细胞的免疫保护机制，即解除“敌军”的抵抗，代表技术是免疫检查点（Checkpoint）阻断技术。经过多年的研究结果沉淀，目前认为，CIK技术对免疫相关的肿瘤，如黑色素瘤、肾癌，具有一定的疗效，而其在肺癌领域的应用，尚期待更强有力的循证医学证据。

近年来，针对免疫检查点的调控治疗，是肺癌研究领域的热点，其中有两个“明星”焦点，分别是程序性死亡（PD）-1受体（PD1）及其配体（PD-L1），和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。简而言之，PD1/ PD-L1和CTLA-4都能抑制肿瘤抗原特异性T细胞的增殖及其对肿瘤细胞的攻击作用，而采用相应的抗体来阻断PD1/ PD-L1和CTLA-4，可以逆转该作用。目前，在肺癌治疗领域研究得较为深入的有针对PD1的Nivolumab和针对CTLA-4的Ipilimumab。研究表明，Nivolumab对NSCLC的客观有效率（ORR）达18％，其中在非鳞癌的ORR为12％，在鳞癌的ORR为33％，Nivolumab能延长晚期NSCLC患者的生存，并具有较好的安全性。考虑到在近年来，无论是化疗还是靶向治疗，都更多的在非鳞肺癌的治疗领域取得大量进展，继白蛋白结合型紫杉醇之后，Nivolumab可能成为肺鳞癌这个“失宠儿”所受到的新的“恩宠”。

另外研究表明，针对肺癌，在紫杉醇联合卡铂方案的基础上，序贯使用Ipilimumab，可以显著改善免疫相关无疾病进展生存期（irPFS）和免疫相关最佳总有效率（irBORR），显著优于单纯的紫杉醇联合卡铂方案，甚至也优于紫杉醇联合卡铂方案与Ipilimumab的同步使用。虽然已公布的针对Ipilimumab的研究数量相对较少，但其应用前景值得期待。

需要指出的是，有关调控免疫检查点治疗肺癌的研究，仍处在起步阶段，乐观的估计是，该研究阶段正类似于十几年前有关EGFR TKI治疗肺癌的研究阶段。正如近年来有关EGFR TKI治疗肺癌的研究回答了大量我们必须知晓的问题，有关调控免疫检查点治疗肺癌的研究也需回答我们大量的疑问：调控免疫检查点治疗应该在何时用，是一线、二线抑或三线？是单独用，还是联合用？什么是最佳的靶向人群筛选预测因子和疗效预测因子？其安全性的底线在哪？等等。尚需开展大量前瞻性、随机、对照研究来逐个回答。

《中国肿瘤时讯》：近两年，肺癌的维持治疗是个热点话题，肺癌的维持治疗现状如何？目前培美曲塞、多西他赛等药物被批准用于维持治疗，能否对这些药物在维持治疗方面的应用做一下介绍？

臧远胜主任：由于针对小细胞肺癌（SCLC）有效的方案相对较少，且疗效较差，探讨SCLC患者维持治疗的时机尚不成熟。而维持治疗却是数量庞大的NSCLC患者所必须面对的治疗决策问题。维持治疗是通过在NSCLC患者完成4～6个周期一线化疗的基础上，继续周期性给予原方案中的一种化疗药物，即同药维持治疗，或继续周期性给予另一种化疗药物，即换药维持治疗。维持治疗的目的是延长患者的生存期。

数量众多的肺癌化疗药物都经历了同药维持治疗研究，最终由PARAMOUNT研究证实，培美曲塞同药维持治疗可显著延长非鳞肺癌患者的PFS和OS，而吉西他病滨、紫杉醇等的同药维持治疗，并未使得患者的生存获益。在换药维持领域，SATURN研究证实，厄洛替尼可延长非鳞肺癌患者的PFS和OS，而INFORM研究、JMEN研究和Fidias研究则分别证实，吉非替尼、培美曲塞和多西他赛均可延长肺癌患者的PFS，而虽然数据占优，其对OS的延长作用却并未达显著性差异。正是基于这些研究结果，NCCN指南先期批准了培美曲塞的同药维持治疗和厄洛替尼的换药维持治疗。需要补充的是，近年开展的E4599、POINTBREAK等研究均证实，贝伐单抗的同药维持治疗可改善非鳞肺癌患者的PFS，其中E4599研究还提示贝伐单抗可延长OS。

尽管在肺癌的维持治疗领域取得了诸多突破性进展，然而，有关既往维持治疗研究的研究设计的严谨性、合理性，一直是肿瘤学界学者探讨的热点。例如，在开展维持治疗之前，4个周期的一线化疗是否足够，如果完成了6个周期的一线化疗，是否会使得维持治疗的生存获益数据不显得那么“光彩夺目”？维持治疗试验的对照患者，是否接受到了充分的治疗，尤其是考虑到试验中的对照组必须等到根据RECIST标准判断病灶进展才给药，而此时不少患者都已因病情大幅进展，PS恶化，而丧失化疗机会？等等。

《中国肿瘤时讯》：作为刚上任不久的科室主任，我们从您身上看到了年轻一代优秀肿瘤医生的成长，能否就您的个人经历谈一下，您一路走来所面对的困惑与您坚守的信念？您如何看待专业学位与科学学位研究生的不同培养模式？

臧远胜主任：就面对的困惑和坚守的信念而言，我认为两个词可以粗浅概括－“挑战”和“希望”。“挑战”既是患者和家属所面对的，也是我们医学工作者所面对的。近几十年来，肺癌在中国的发病率不断上升，几乎成了老百姓心目中的“常见多发病”，且大多数肺癌患者在确诊时都属晚期，总体的5年生存率仍仅有16.6%，这不仅是一个冰冷的数字，更是5年内有5/6的肺癌患者家庭会面对失去亲人的切肤之痛的现实。尽管医学工作者在进行着不断的努力，但并未真正突破所谓的疗效“平台”，肺癌的疗效要向乳腺癌、甲状腺癌、前列腺癌等看齐，还有很长的路要走。然而，肺癌研究领域的进步仍然是有目共睹的，尤其是我们中国的肺癌学界前辈们以科学的精神、严谨的学风和持续的努力，取得了令人瞩目的成果，研究成果惠及了全世界的肺癌患者，也使我们中国的肺癌学者受到了世界的尊重。我想，既然不断有这些点点滴滴的“量变”，“质变”的发生一定是有可能的，这就是“希望”。

有关专业学位和科学学位研究的培养模式问题，之前我在一篇题为《浅析以临床为导向的科研在临床医学专业学位研究生培养中的意义》（西北医学教育，2012）的教学论文中进行了专门的探讨。虽然国内很多优秀的肿瘤中心都已区别对待这两者，但仍有一些专业学位的研究生基本脱离临床，在做着类似科学学位研究生的工作，这使得很多专业学位的研究生在毕业时，除了握有一两篇文章外，无法胜任基本的临床工作。

总体而言，应该对专业学位的研究生和科学学位的研究生区别对待，让专业学位研究生的主体工作围绕着临床，锻炼临床技能，同时，在临床工作中发现“问题”，再设计和实施研究来解决“问题”；而科学学位的研究生，则以开展与临床疾病相联系的应用基础研究为主体工作。尤其对于专业学位研究生而言，开展以临床为导向的科研，具有诸多益处：有利于确保其培养质量，使其能胜任临床工作；有利于提供科研为临床服务的直观感受，而非科研和临床是“两码事”－科研即是“瓶瓶罐罐”；因为临床研究多数较基础研究时间短，故有利于在有限的培养时间内完成一项完整的课题研究；有利于发挥“临床型”研究生的资源优势，比如病人数据库资料、临床标本资料等，这些资源却恰好是基础研究所的研究人员所向往的；最后，因为已经锻炼出在不脱离临床的前提下开展科研，故有利于培养准临床医生在走上工作岗位后的持续科研能力。