环境激素对男性生殖系统影响研究进展

　环境激素(EDs)最早是由美国哈佛大学AnaM soto研究组发现的〔1〕。随着工业的发展，大量的EDs不断释放，给生态环境和人类健康造成损害，尤其是EDs对内分泌及生殖系统的影响和损伤成为近年来的研究热点。初期的研究多集中在对雌性动物及女性生殖系统的损伤，自1996年Moller H发现生产杀虫剂开蓬工厂的男性工人，出现性欲下降、阳痿、精子计数下降等现象〔2〕，引起了人们对环境激素影响男性生殖健康的关注。本文将对常见的几类EDs对雄性生殖系统的影响及其机制作一综述。

　　1  环境激素对男性生殖健康的影响广州市第八人民医院泌尿外科朱郇荣

　　1.1  男性生殖功能异常 

　　有资料表明，全球人类精子质量正在不断下降，根据1992年丹麦科学家对15?000名男子的精液调查检测表明，精液中的精子密度已经由1940年的1.13亿个/ml下降到1990年的0.66亿个/ml〔3〕，同时精子的质量也在不断的下降，畸形、劣质的精子比例增多，致使男性不育的比例逐年增加。实验研究显示，产前或围产期接触外源性雌激素或抗雄激素等物质，可致雄性后代出现精子量降低、尿道下裂、隐睾及睾丸肿瘤等症状〔4〕。

　　1.2  男性出生比例下降 

　　1976年7月，被2，3，7，8-四氯-5，10-二氧杂蒽(TCDD)污染的意大利米兰市所在的Seveso区域内，发现1977～1984年出生的新生儿中女性比例占63.2%，其中父亲血清TCDD水平超过100?pg/g的家庭，出生婴儿全部为女性。消除污染后，1985～1994年新生儿性别比例恢复正常，女性为51.6%〔1〕。

　　1.3  其他负面影响 

　　环境激素因其干扰内分泌，可造成精神系统和免疫系统的功能障碍，因而又会导致许多的社会问题，如同性恋、犯罪率的不断上升等，至于有增无减的阴盛阳衰现象也可能与环境激素作用有关。

　　2  环境激素对雄性动物影响机制

　　2.1  EDs对下丘脑-垂体-睾丸轴的影响 

　　男性生殖系统的结构和功能受神经和内分泌的调节，特别是睾丸的结构和功能有赖于下丘脑-垂体-睾丸轴的完整和统一。EDs可以影响下丘脑-垂体-睾丸轴脉冲式释放促性腺激素释放激素和促性腺激素，使垂体促性腺激素分泌减少或是改变睾丸内睾酮浓度，从而引起性功能障碍〔5〕。

　　2.2  EDs对睾丸的影响 

　　EDs可以直接或间接地损害睾丸的精子发生，直接损伤包括对不同生精细胞的细胞毒性或基因毒性作用〔6〕。如果有害物质通过血睾屏障或者血睾屏障自身受到破坏，则会影响正常的生精能力。Leydig细胞功能改变、血睾屏障和睾丸血管系统改变及局部免疫系统反应是导致生育能力下降的间接原因。

　　2.3  EDs对支持细胞的结构和功能影响

　　支持细胞对精子的发生十分重要。它与睾酮、脱氢睾酮有很强的亲和力，形成结合蛋白。结合蛋白和雄激素结合可以维持曲细精管内雄激素的高含量，并为生精上皮摄入利用。另外支持细胞还有支持生精细胞和释放精子的作用。研究表明，支持细胞是某些环境睾丸毒物作用的原始靶点〔7〕。

　　2.4  EDs对间质细胞的影响 

　　间质细胞的功能发生障碍可直接影响雄性激素的分泌。间质细胞是产生睾酮的主要细胞，细胞膜上存在黄体生成素受体(HLR)，属于G蛋白偶联型受体。当促黄体生成素(LH)或人绒毛膜促性腺激素(hCG)与LHR结合后，激活腺苷酸环化酶，使间质细胞内环磷腺苷(cAMP)水平升高，可激活蛋白激酸A(PKA)导致一系列酶磷酸化，触发细胞内的级联反应，最终导致细胞合成并分泌睾酮，在间质细胞内，孕酮是合成睾酮的前体物质，所以孕酮和cAMP水平的变化都会影响到睾酮(T)的合成〔8〕。

　　2.5  EDs对精子获能、受精能力和顶体反应的影响 

　　环境激素可与雌激素竞争结合雌激素核受体，从而抑制雌激素的作用。蛋白质酪氨酸的磷酸化、PKA或蛋白激酶C(PKC)的激活及Ca2+内流是精子获能的关键。环境激素可以通过以上途径对精子获能、受精能力和顶体反应的影响从而影响男性的生殖功能。

　　3  常见几种环境激素对雄性生殖能力的影响

　　3.1  农药类 

　　3.1.1  流行病学调查 

　　吉俊敏等通过对职业性接触扑虱灵农药的男性工人的流行病学调查表明，暴露组精子活动度、精子直线性(LIN)显著低于对照组；暴露组精液量、精子活动度异常率以及精子尾部畸形、混合畸形发生率明显高于外对照组，混合畸形发生率还明显高于内对照组〔9〕。

　　3.1.2  对雄性动物生殖系统的影响

　　(1)对生殖结构的影响：甘亚平等通过灌胃研究快杀灵对小鼠生殖系统的影响，染毒35?d发现，36.4?mg/kg组曲细精管萎缩，生精细胞数量减少，排列紊乱。电镜观察可见生精细胞肿胀，溶酶体增多，支持细胞线粒体扩张甚至空泡化，溶酶体增多，与生精细胞间的连接破坏，裂隙明显增宽〔10〕。(2)对精子功能和内分泌系统的影响：赵国军等研究发现，给小鼠喂服甲氧滴滴涕后精子活动度和活率降低，畸形率增高，生精小管上皮变薄；睾丸和附睾的谷胱甘肽过氧化物酶活力和超氧化物歧化酶活力显著下降，丙二醛含量明显升高。实验结果表明，甲氧滴滴涕可以影响小鼠的激素水平〔11〕。

　　3.2  双酚A类 

　　3.2.1  流行病学调查 

　　目前，对酚类的生殖系统影响研究多为动物实验和体外试验，职业人群的调查很少。国外流行病学研究证明，双酚A具有潜在的遗传毒性和胚胎毒性，但是否具有致畸性的体内实验结果不一。Schonfelder等测量妊娠妇女外周血、胎儿脐带血及胎盘组织中双酚A的水平，其浓度变化范围分别为0.3～18.9?ng/ml，9.2～10.2?g/ml和1.0～104.9?ng/ml〔12〕。双酚A对雄性生殖系统的影响一直存在争议。肖国兵等研究环氧树脂生产过程中职业性接触双酚A工人的双酚A水平及对性激素水平的影响。结果表明，接触组的血清双酚A水平显著高于对照组，但不同年龄、工龄及不同防护措施的职业工人血清双酚A水平差异无统计学意义。激素水平在接触组和对照组之间差异无统计学意义〔13〕。虽然调查结果显示，双酚A接触者与未接触者的激素水平无差异，但不表明对男性的生殖系统没有影响。在动物实验中可以观察到性激素水平的改变，而人群中却不能观察到这种改变。其原因可能为：(1)人类的敏感性与动物可能存在较大差异，人类接触的水平和时间未达到可能引起性激素水平变化的程度。(2)双酚A的雌激素水平很低而研究选择的人群是正常的成年人，原有的性激素水平导致双酚A在与雌激素受体的竞争中处于弱势地位。(3)目前的研究均为横断面调查并且观察的人数不多，不能排除长时间接触导致某些激素水平的改变。(4)即使人体有了变化，但现有的技术水平没有更敏感的指标能检测出来。

　　3.2.2  对雄性动物生殖系统的影响 

　　研究表明，双酚A对不同时期的雄性大鼠影响不同，出生后第21～35?d的大鼠接触双酚A 2.4?μg/(kg·d)，其血清黄体生成激素和睾酮水平受到抑制。此外，Leydig细胞中芳香化酶活性也受到抑制，会导致雌激素水平下降。相反，新生雄性大鼠若按300?μg/(kg·d)接触双酚A，对生殖系统却无影响。造成这种结果的原因可能为：(1)不同时期的大鼠敏感性不同。(2)大鼠在不同时期所分泌的性激素水平不同，因而与双酚A的竞争力不同。张玉敏等研究了经口染毒双酚A对小鼠生精功能的影响，染毒后的第14?d初级精母细胞染色体畸变率均明显升高；第35?d天精囊腺重量、脏器系数、精子数、活精率均明显下降，静止不动的精子数、精子畸形率明显升高〔14〕。推测可能是双酚A具有雌激素样作用抑制精子和精浆的生成所致，但具体机制尚需进一步研究。

　　3.3  重金属类 

　　研究发现，生殖系统对金属及其化合物的作用非常敏感，往往在其他系统尚无反应时，即出现了生殖功能障碍。本文仅以铅为代表作一描述。

　　3.3.1  流行病学调查 

　　Naha N研究了蓄电池生产厂铅接触工人的血和精液样品。结果显示，铅暴露组的精子计数、精子密度、精子运动力明显低于对照人群。研究结果还显示，铅可能降低了精浆的抗氧化水平，增加了精子膜的脂质过氧化物，从而损伤精子细胞结构〔15〕。

　　3.3.2  对雄性动物的影响 

　　铅不仅对生殖过程的各个环节产生直接毒害作用，而且还影响性激素的合成及下丘脑-垂体-性腺轴的调节功能。铅对睾丸有直接的毒作用，使生精系统代谢障碍，精子生成减少，形态发生改变。金龙金等用不同浓度的醋酸铅腹腔注射雄性小鼠4周后与雌鼠合笼交配发现，醋酸铅24?mg/kg组异常胚胎数(率)，胎鼠重量和雄鼠睾丸指数显著低于对照组；各实验组附睾精子数明低于对照组，附睾精子畸形率明显高于对照组中、高浓度醋酸铅组，附睾精子活动率明显低于对照组〔16〕。重金属与精液质量的关系以及确定的作用机制有待进一步研究。

　　3.4  多氯联苯类物质(PCBs) 

　　3.4.1  流行病学调查 

　　Hsu PC等调查出生以前母亲暴露于PCBs对男孩青春期发育的影响。数据表明，暴露组男孩与对照组比较，青春期睾丸激素(TT)水平下降，卵泡剌激素(FSH)上升，TT/E2(雌二醇)和TT/FSH的平方根明显降低，E2/FSH增高。研究结果表明，出生前暴露于PCBs可能对男孩的青春期性发育有影响〔17〕。1998年随访结果显示，暴露组男性异常形态的精子增多，精子活力和精子穿透能力降低〔18〕。

　　3.4.2  对雄性大鼠生殖系统的影响 

　　Hsu给出生后21?d的大鼠腹腔注射PCBs后发现，染毒组双侧睾丸重量增加，精子计数、精子的运动活力参数(曲线运动速度、直线运动速度、鞭打频率)和运动方式参数(直线性和前向性)以及穿透卵子的能力均下降，FSH水平明显增加〔19〕。Tsenq LH报道了500?mg/kg PBDE就可以影响成年雄性小鼠精子的功能，降低附睾精子线粒体膜电位，并且诱导过氧化氢的产生〔20〕。我国目前尚缺乏PCBs在人体的蓄积情况数据及人体的负荷水平。

　　4  小  结

    调查显示，EDs对雄性生殖系统造成损害。随着工业的发展，EDs污染趋势进一步扩大，并且EDs种类繁多，相互之间可能存在协同作用，其雄性生殖毒性机制非常复杂，这就增加了研究的难度。目前，有关环境激素对生物和人体毒理学研究主要着重于个体水平的研究，以及对男性生殖系统发育和功能的研究，而对种群水平以及生物化学和分子水平上的研究较少。环境雌激素何时在生理水平上发挥作用，特别是在体内发挥与生殖生理和功能相关的神经样物质的作用机制有待进一步研究。作者：侯丽艳，李军    作者单位：山东大学公共卫生学院儿少卫生教研室