急性视网膜坏死诊断与治疗

       综述目的 急性视网膜坏死综合征（ARN）的发病机制不明确，并伴有视网膜脱落的高风险，临床诊断较困难。本文对ARN的诊断和治疗进行综述。

       综述方法 对近期与ARN诊断和治疗相关的文献进行检索与回顾，总结ARN的临床表现、发病机制、诊断与检查和治疗。

       最新进展 ARN是有疱疹病毒科，包括单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒，引起的罕见视网膜炎。ARN的诊断主要依据临床表现，荧光眼底血管造影、影像学检查及病原学检测可辅助诊断。对ARN的治疗应该综合进行，以静脉输注抗病毒药物为基础，并根据情况应用玻璃体腔内注射药物、激光光凝术及玻璃体切割手术等。

       总结 对于ARN，进行早期确诊和选择适当的治疗方法很重要。开发新的治疗药物或用药途径，是今后研究的重点方向。

       自1971年Urayama等[1]首次报告急性视网膜坏死（acute retinal necrosis，ARN）以来，该疾病逐渐引起广泛的关注和研究。Urayama等描述的病例特点为，急性单侧全葡萄膜炎伴视网膜动脉周围炎，进而发展为弥漫性坏死性视网膜炎，最终形成孔源性视网膜脱离[1]。

       最近英国发表的2项全国性调查估计，ARN的年发病率约为1/2百万 [2, 3]。ARN是由疱疹类病毒感染引起的一种重症眼疾,发病后出现中度以上的玻璃体混浊、广泛视网膜坏死、视网膜变薄、多发裂孔和视神经萎缩等[1]。

       目前已被发现与ARN发病相关的疱疹病毒包括：水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）及单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）Ⅰ型和Ⅱ型。还有一些研究认为巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）和Epstein-Barr病毒也可能为致病病毒 [2, 4-8]。

1. 临床表现

       部分患者发病前有皮肤带状疱疹病史或感冒病史，也有部分患者无明显全身症状。急性期ARN可表现为眼红、眶周痛、畏光和（或）视力减退，伴眼前黑影飘动。

       眼前段检查可发现存在前房炎症反应，可以为非肉芽肿性，也可以为肉芽肿性；也可存在浅层巩膜炎、巩膜炎或角膜炎。眼后段检查可见玻璃体炎性细胞浸润，眼底见小血管闭塞，周边部视网膜见黄白色坏死灶。

       至晚期，大量色素上皮细胞通过视网膜裂孔移行至视网膜表面,加之玻璃体炎，导致玻璃体浓缩、机化,患者可出现增殖性玻璃体视网膜病变，甚至于视网膜出现片状全层坏死性视网膜炎或视网膜脱离。闭塞性动脉周围炎也经常存在。

       约1/3患者的第2只眼受累，通常发生在6周时[4]，但也有首次发病数十年后出现对侧眼发病的报告[9]。

2. 发病机制

       ARN为病毒感染所致，但具体的发病机制尚未明确，仍处于研究阶段。目前研究认为主要有3种，分别为：

2.1 血管炎导致神经病变

       Culbertson等[4]认为，严重血管炎同时影响动脉和静脉，ARN患者的视力突然下降是由动脉炎性视神经病变导致的。Marc Mathias等[10]通过对一位患缺血性视神经病变的糖尿病妇女发生ARN的追踪研究，认为血管炎是水痘-带状疱疹病毒引起患者发生视网膜损伤的一个重要的机制。

2.2 眼内壁渗出液压迫视神经鞘造成缺血

       Sergott等[11]人推测,视神经炎可引起渗出液和渗出物聚集在封闭和有限的硬膜下腔，压迫视神经，导致供给视网膜的血管系统缺血。荧光血管造影显示，视网膜血流量减少是视网膜血管炎和视神经受压迫造成的。Kojima等[12]认为，部分ARN患者可合并急性视神经乳头水肿和视神经鞘水肿，继而引起视网膜中央动脉或静脉阻塞，视神经受压可能是其主要原因。

2.3 疱疹病毒感染直接引起视神经炎和坏死

       部分ARN患者在发病前几周出现不同程度的皮肤带状疱疹、单纯疱疹溃疡或急性水痘感染，表明病毒感染途径可能与血液播散相关。Labetoulle等[13]提出病毒转移的2种机制：① 为病毒局部转移感染视神经轴突（非轴突）；② 为通过轴突沿着视觉通路转移。转移感染的疱疹病毒可直接造成视神经炎和坏死，导致患者视觉功能严重受损。

3. 诊断与检查

3.1 临床诊断

       基于ARN的临床特点和病程，美国葡萄膜炎学会执行委员会于1994年对ARN的定义进行了细化，这也是目前临床眼科医师诊断ARN的主要依据。ARN诊断标准包括：① 周边部视网膜存在一个或多个分散的视网膜坏死灶；② 未使用抗病毒治疗的情况下，疾病进展迅速;③ 疾病呈环状扩展；④ 存在动脉受累的闭塞性视网膜血管病变；⑤ 玻璃体和前房显著的炎性反应[14]。

3.2 荧光眼底血管造影术

       荧光眼底血管造影术（FFA）可充分显示血管闭塞的程度和范围，也可显示继发于视网膜血管炎或炎症所致视神经压迫的视网膜血液充盈迟缓。FFA显示，早期视盘呈强荧光，白色病变区域早期视盘呈强荧光，明显渗漏，并且晚期视盘也呈强荧光。FFA可见视网膜动静脉充盈迟缓，表现为视网膜动脉闭塞表现，大片毛细血管无灌注[15]。

3.3 实验室检测

       应用一些辅助检查可提高诊断率，其中用于鉴定感染性视网膜炎病原体的实验室检测方法比较有诊断价值。

       辅助检查包括电子显微镜、病毒培养、抗原及抗体测定和眼内液聚合酶链反应（PCR）等，其中PCR基本滴度法已被用于帮助诊断ARN及鉴别致病的特异性病毒[16] 。对于感染性视网膜炎患者，较少量的前房水就足够用于检测VZV、HSV或CMV DNA[17, 18]。PCR的反应时间仅为数小时。弗朗西斯-普罗克特基金会开发的PCR序列，针对VZV、CMV和HSV的检测敏感性和特异性可分别达到95%和97%以上[19-21]。

3.4 影像学检查

       B超和计算机体层摄影（CT）等可显示视神经增粗。有几个案例报告，诊断为ARN患者（包括免疫正常和免疫低下的患者）的CT扫描显示视神经增粗[12, 22]。尽管如此，这对由ARN引起的视神经病变的诊断缺乏特异性和敏感性。

4. 治疗

4.1 药物治疗

4.1.1 抗病毒药物

       抗病毒治疗已成为治疗ARN的主要治疗方法，其中阿昔洛韦静脉输注已经成为ARN起始治疗的标准方案。但在近年来，一批新的抗病毒药物和糖皮质激素也被用于病毒性视网膜炎的治疗。伐昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠和更昔洛韦等都被用于治疗ARN患者。其中玻璃体腔内注射膦甲酸钠和更昔洛韦的新途径用药方式也被开发。

       阿昔洛韦可选择性作用于疱疹病毒感染细胞，加速活动期ARN坏死病变的消退，防止坏死病变的范围扩大。但是口服阿昔洛韦的生物利用度较低，患者采用该治疗方法前通常会使用静脉滴注阿昔洛韦来诱导治疗。静脉滴注阿昔洛韦，每次5~10 mg/kg，3 次/d；病情严重者则滴注800 mg，5次/d，连用1~2 周。阿昔洛韦静脉输注不能过快，否则会引起肾功能受损和腰痛，但停药后可逆。因为阿昔洛韦不能杀死潜伏期病毒，为了防止停药后患眼复发或者健眼发病，因此需要维持治疗，口服阿昔洛韦片，400~800 mg/次，5次/d，维持6~14周。

       伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-缬氨酰酯，在人体肠道经过主动转运机制吸收之后，快速并完全在小肠和肝脏进行首过代谢，形成无环鸟苷和必需氨基酸L–缬氨酸。进入全身循环后，伐昔洛韦的细胞内动力学、代谢和排泄与阿昔洛韦相同。伐昔洛韦比口服阿昔洛韦有更高的生物利用度，口服伐昔洛韦的生物利用度为54％，是阿昔洛韦的3~5倍。口服伐昔洛韦250 mg，每日4次所产生的阿昔洛韦，在浓度-时间曲线的峰值浓度和面积，与口服阿昔洛韦800 mg，每日5次相同[23]。此外， 2 g，三次口服伐昔洛韦2 g，每日3次，可达到与静脉滴注阿昔洛韦相近的全身浓度[24-26]。Huynh等[24]认为，口服伐昔洛韦后，玻璃体液的药物浓度可有效治疗HSV和VZV等病毒感染。

       更昔洛韦是目前ARN抗病毒治疗的主要药物，它的作用机制主要有：① 更昔洛韦是鸟嘌呤核苷酸衍生物，它的三磷酸盐可竞争性地抑制三磷酸脱氧鸟苷与DNA聚合酶结合，从而抑制病毒DNA聚合酶；② 更昔洛韦直接掺入病毒DNA,抑制DNA合成,阻止病毒DNA链延长,并且通过它的三磷酸盐在病毒感染细胞中积累而得以放大。静脉滴注(5 mg/kg)更昔洛韦数小时后，视网膜下液体药物浓度接近或高于血药浓度。

       但口服或静脉应用更昔洛韦可能引起严重的毒副作用，包括骨髓抑制、消化系统症状、肝损伤、神经毒性损伤和肾损伤等[27]。

4.1.2 皮质类甾醇类药物

4.1.3 其他药物

4.1.4 玻璃体腔内注射药物

4.2 激光治疗

4.3 玻璃体切割术治疗

5. 小结

       综上所述，ARN的诊断主要依据临床表现，FFA、B超和CT等影像学检查，以及病原学的实验室检测的很好结合，可以辅助诊断，并对判断预后很有帮助。对ARN的治疗是综合的，以静脉输注抗病毒药物为基础，并根据情况考虑结合玻璃体腔内注射抗病毒药物、视网膜激光光凝术以及玻璃体切割术等，可改善治疗预后，降低视网膜脱离的发生率。开发新的治疗药物或用药途径，特别是开发局部治疗途径，尽可能挽救患者的视功能，是今后研究的重点方向。