复旦大学钦伦秀教授团队发现长效干扰素α联合PD-1抗体增强肝细胞癌免疫治疗疗效新策略

复旦大学附属华山医院普外科钦伦秀和董琼珠教授团队于2022年4月在著名免疫学杂志《Cellular & Molecular Immunology》发表 题目为《The combination of PD-1 blockade with interferon-α has a synergistic effect on hepatocellular carcinoma》的文章。该研究提出聚乙二醇干扰素α(Peg-IFNα)作为辅助用药联合PD-1抗体治疗肝细胞癌的新策略，揭示了Peg-IFNα通过调节肿瘤免疫反应，提高PD-1单药的疗效，为肝细胞癌联合免疫治疗提供理论依据。

普通干扰素α作为一类具有广泛表达于有核细胞的细胞因子，曾被作为肿瘤免疫治疗药物应用于包括肝细胞癌在内的多种肿瘤的治疗，但因其大剂量注射后毒性大，耐受性差而疗效欠佳。

长效干扰素α(Peg-IFNα)其在改善药代动力学，延长半衰期，降低毒性，增加患者依从性等方面均优于普通干扰素α。Peg-IFNα具备作为PD-1抗体联合用药用于肝细胞癌治疗的特殊优势，但其联合使用能否增强肝细胞癌对PD-1抗体的疗效尚不明确，其调控机制尚不清晰。

该研究首先构建小鼠移植瘤模型，发现在不同类型的小鼠肝癌模型中均显示Peg-IFNα联合PD-1治疗组小鼠肿瘤明显缩小、肺转移减少、生存期显著延长。

机制层面，发现Peg-IFNα对肝细胞癌免疫微环境中浸润的CD8+T细胞的动态调节效应，一方面通过诱导肝细胞癌高表达趋化因子CCL4招募CD8+T细胞浸润，另一方面长期用药则直接通过JAK1-STAT3信号通路上调CD8+T细胞表面PD-1的表达，诱导CD8+T的免疫功能耗竭状态。

据此研究团队提出,联合Peg-IFNα与PD-1抗体的用药策略能够在充分募集肿瘤杀伤T细胞浸润肿瘤微环境的同时，逆转耗竭T细胞的免疫应答状态，实现对肝细胞癌免疫治疗效应的增敏。

复旦大学附属华山医院钦伦秀教授和董琼珠教授是该论文的通讯作者，朱迎主治医师和陈默博士等为该文的第一作者。

这是钦伦秀教授团队近三年继在Gut、Hepatology等著名杂志发表肝癌免疫治疗研究成果后，又一提高肝癌免疫治疗疗效的新途径，有望成为免疫治疗防治术后转移复发的新策略。

同时，钦伦秀教授团队开展的一项“评价应用聚乙二醇干扰素alfa-2a对乙肝相关肝细胞癌根治性切除术后复发转归的影响的随机、开放、对照的临床研究”已完成入组，正在总结研究结果，将为Peg-IFNα作为肝细胞癌术后的辅助治疗疗效提供依据。