幽门螺杆菌与消化性溃疡

    消化性溃疡的发病机理非常复杂，通常认为溃疡的发生是由于损害因素与防御因素之间的失衡所致。早在1910年Schwartz就提出“没有胃酸就没有溃疡”，因此胃酸的作用一直在消化性溃疡的发病机理中占据统治地位。自从1982年Warren和Marshall首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, 下称Hp)以来，大量研究已经证明Hp与消化性溃疡有密切的关系，Hp在溃疡病发病机理中的作用对胃酸形成挑战，Schwartz的名言“没有胃酸就没有溃疡”至今沿用不衰，但在溃疡的发病机理中还必须加上“没有Hp就没有溃疡和溃疡复发”。Hp的发现是消化性溃疡在病因学和治疗学上的一场革命，医生可以通过应用抗生素治疗而治愈消化性溃疡，也正是以由于这一伟大发现使得Warren和Marshall这两位澳大利亚学者荣获了2005年诺贝尔生理学或医学奖。北京大学第一医院消化内科成虹
    1． 幽门螺杆菌与消化性溃疡的关系密切
    1）消化性溃疡患者有较高的Hp检出率
    Hp在全世界感染率超过50%，在一些不发达地区Hp感染率可超过80%，中国的流行病学调查显示中国各地区Hp的感染率为40%-90%，平均为59%。Hp感染人群发生十二指肠溃疡的危险性为非Hp感染者的9倍以上。多数研究显示，80%以上甚至100%的十二指肠溃疡患者存在Hp感染，胃溃疡患者有60%以上存在Hp感染，尤其在Hp感染率高的发展中国家，消化性溃疡患者的Hp检出率更高。
    2）根除Hp可以加速溃疡愈合并减少溃疡复发
    Hp感染的消化性溃疡患者，溃疡延迟愈合，仅经常规抑酸治疗愈合后的溃疡患者其年复发率可达到40%~80%，而根除Hp后消化性溃疡的年复发率小于5%。Hp感染是顽固性溃疡的一个重要因素，许多研究资料表明根除Hp可以加速顽固性溃疡的愈合和降低其高复发率。根除Hp可以加速溃疡的愈合，还可以明显降低溃疡的复发率，这是Hp在溃疡致病机理中起作用的最有力的证据。
    2． 幽门螺杆菌在溃疡病发生中的致病机理
    幽门螺杆菌致胃十二指肠黏膜损伤的机理十分复杂，目前主要以下5种学说：
    1）“漏屋顶学说”：Goodwin把存在炎症的胃黏膜比喻为漏雨的屋顶，由于黏膜受损，导致H+（酸雨）反向弥散，黏膜进一步损伤，溃疡形成。在给予抑酸药治疗后，胃酸抑制，溃疡愈合，但只能获得短期的疗效，因为终究没有把漏雨的屋顶修好，没有改变溃疡病的自然病程。消化性溃疡的自然病程中溃疡复发率>70％。如果针对与炎症及与溃疡有关的Hp治疗（根除Hp），则溃疡不易复发。所以只有通过黏膜修复即修好屋顶才能长期防雨，即达到溃疡病治愈的目的。
    2）“胃泌素相关学说”：Levi提出Hp分泌的尿素酶可将尿素水解产生氨，氨在Hp周围的形成的氨云可使胃窦部pH值增高，反馈性引起胃泌素分泌增加，从而使胃酸分泌增加，这在十二指肠溃疡的形成中起重要作用。
    3）胃上皮化生学说：Hp通过定植于十二指肠内的胃化生上皮，引起粘摸损伤并导致十二指肠溃疡形成。十二指肠内胃上皮化生是Hp定植并导致溃疡形成的先决条件。Hp释放的毒素、破坏性的酶类及其激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生。由于炎症黏膜对其他致溃疡因子的攻击耐受力下降，导致溃疡的发生，或者重度炎症本身导致溃疡产生。在十二指肠内，Hp仅在胃上皮化生部位附着定植，此为本学说的一个有力证据。
    4）介质冲洗学说：已经证实Hp感染导致多种炎性介质的释放，包括空泡毒素、乙醛、血小板活化因子、白细胞介素等，这些炎性介质在胃排空时冲至十二指肠而导致十二指肠黏膜损伤。加上Hp可以定植于有胃上皮化生的十二指肠黏膜，这就解释了Hp主要存在在胃窦但可以导致十二指肠溃疡的发生。
    5）免疫损伤学说：Hp通过免疫机制导致溃疡的产生。此学说认为黏膜损伤是未能根除Hp而引发的持续免疫反应的结果。Hp可导致从急性炎症反应到体液及细胞免疫等一系列免疫反应，并导致黏膜损伤的发生[13]。
    3． 消化性溃疡治疗中的现代概念
    现在已有充分的理论依据证明了Hp的发现使得消化性溃疡的发病机理产生了重大变更, 所以随着消化性溃疡发病机理的改变, 其治疗策略亦发生了重大变更。当今消化性溃疡的治疗策略应该包括三个方面：①抑制胃酸；②根除Hp；③保护胃黏膜。沿用这三条原则才能达到治愈溃疡的目的。
    4． 幽门螺杆菌根除治疗指征
    1）中国2003年桐城会议共识意见：这次会议将Hp阳性的消化性溃疡（无论活动或非活动，无论有无并发症）、早期胃癌术后、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、伴有明显异常的慢性胃炎列为必须治疗。
    2）欧洲2005年佛罗伦萨会议共识意见：这次会议将Hp根除指征进行了扩展，除上述中国桐城会议共识意见所列指征外，还将下列情况列为推荐级别为A级的指征，即Hp阳性的非溃疡性消化不良、长期服用阿司匹林的患者如果出血应该检测和根除Hp、Hp根除可以停止萎缩性胃炎的进展，有可能使萎缩减轻、根除Hp可以预防胃黏膜癌前病变。
    5． 幽门螺杆菌根除治疗方案
    目前虽然有众多的治疗Hp感染的方案，但真正疗效高、副作用少、价格适当的治疗方案却为数不多。目前推荐的一线治疗方案主要有三种，即以铋剂、PPI（质子泵抑制剂）或RBC（雷尼替丁枸橼酸铋）为主加上两种抗生素的三联疗法。PPI制剂和两种抗生素联合应用组成的三联方案，是近年来临床应用广泛疗效最好的药物组合，PPI强有力的抑酸效果提高胃内pH值，增加抗生素效果，PPI在酸性环境中活性增强并可穿透黏液与表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性，达到抑制和根除Hp的作用；目前常用的PPI有奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等。另外很多研究表明RBC三联疗法在治疗耐药Hp菌株方案，优于PPI三联疗法。目前常用的抗生素主要包括阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、呋喃唑酮、四环素等。由于Hp对抗生素的耐药问题日益严重，尤其是Hp对甲硝唑的耐药在中国已经接近80%，多数研究认为应将PPI联合阿莫西林和克拉霉素的三联疗法（PPI标准剂量，阿莫西林1000mg，克拉霉素250-500mg，1日2次，疗程7-14天）作为首选的治疗方案。另外也可以考虑应用RBC（350mg，1日2次）/PPI联合呋喃唑酮（100mg，1日2-3次）和阿莫西林/克拉霉素治疗，从而降低治疗费用。在一线治疗失败的患者，进入二线治疗。PPI和铋剂均可在一定程度上克服Hp的原发耐药和避免继发耐药的产生，因此在各国和地区的Hp共识中均将PPI联合铋剂的四联疗法作为二线或者补救疗法。
    Hp感染在消化性溃疡发病机理中占有重要的地位，但有些消化性溃疡并没有合并Hp感染, 这些溃疡可能与长期服用阿司匹林 / NSAIDs等药物而使胃黏膜屏障遭受破坏有关，阿司匹林/NSAIDs与Hp感染均为消化性溃疡的重要独立致病因子，另外还有部分溃疡患者的发病与上述两种病因均无关。随着对Hp研究的逐渐深入，以及在消化性溃疡患者中Hp根除治疗的普及，目前在发达国家和地区Hp的感染率已经开始逐渐降低， Hp感染虽仍然在消化性溃疡的发病中起重要作用，但Hp在消化性溃疡患者中的检出率正在下降，而NSAIDs相关性溃疡及非Hp非NSAIDs溃疡的发生率却呈上升趋势。如在一项针对2260例患者的研究中结果显示，在271例十二指肠溃疡患者中Hp相关性溃疡为53%，NSAIDs相关性溃疡占10%，非Hp非NSAIDs溃疡占29%，合并Hp感染和应用NSAIDs者占8%。因此在决定对患者进行Hp根除治疗之前必须先确认患者是否存在Hp感染，根据引起患者消化性溃疡的病因来确定治疗策略，而不能盲目的给予患者抗生素治疗。


信息来源：幽门螺杆菌专业信息网　作者：北京大学第一医院 成虹　原稿发布日期：2006年5月