杜玉堂教授文章系列9《肉芽肿GLM的病因学说 》

一，自身免疫性炎症学说：

GLM的确切病因尚未明了，但目前多认为是属于自身免疫性疾病Autuimmune Disease，但还缺乏免疫实验室特异性指标的支持。只能从临床和病理角度分析认为是对自身淤积的乳汁的迟发型超敏反应。高催乳素血症，精神类药物，流产、助孕等激素类药物，某些饮食，钝性外伤或不易察觉的碰撞，仅是常见的诱发因素，自身免疫性炎症的性质相当明显，具体理由如下：

1、多是年轻的经产妇，平均年龄30-33岁，发病距产后3——6年。说明她们距产后时间不长，免疫功能紊乱可能尚未恢复正常，这段时期可能容易触发自身免疫性炎症。

2、乳汁淤积，污染变质：憋奶、有奶不喂或婴儿拒绝哺乳、乳头内陷、乳管不通等等原因，不能正常哺乳，就会造成乳汁淤积在小叶内，这可能就是GLM发病的物质基础，可以说：“没有乳汁，就没有肉芽肿GLM”。积存日久的乳汁一旦受到污染，乳蛋白质变性和分解，渗到腺泡或末梢导管以外，在催乳素等众多细胞因子作用下，刺激免疫性淋巴细胞大量增生、集聚和分化，就触发了这种个体差异甚大的，变化无常的免疫性炎症。

3、发病突然，或肿块突然增大。当隔绝抗原和自身抗体积聚积到一定水平，或免疫性细胞增加到一定程度，打破了免疫耐受，自身免疫反应急剧发作，GLM 就会突然发病和肿块突然增大，临床表现不像一般细菌感染那样逐渐加重。手术后如果残留肉眼看不见的病灶，术后第一天就会突然红肿疼痛，复发如此之快，称为闪电般复发，只能用超敏反应来解释。

手术中见到大小坏死病灶星罗棋布，散落于腺体和脂肪之内，就像涧出去的水滴难以收捡，细菌的感染化脓绝对不可能如此零星散在，显然是闪电般全乳腺的激化所致，只能用超敏反应解释。

4、慢性肉芽肿性炎症的本质：迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity DTH）的病理本质是对自身物质发生细胞免疫反应的慢性炎症，GLM在病理形态上是以乳腺小叶为中心的肉芽肿性炎为特征，炎性细胞是以中性粒细胞、巨噬细胞、上皮样细胞浸润为主。肉芽肿起初可能是防御性包围“外来物质”的一种细胞免疫性反应，只不过这种防御性反应超出了正常底线，达到了过激，严重自我损害的程度。

5、皮质激素治疗有效：静脉点滴地塞米松或口服泼尼松，效果快速显现，这就很支持GLM是自身免疫性的性质。临床上很多好发于女性的自身免疫性疾病，确实是采用皮质激素控制的。1980年以后GLM的激素疗法曾经是治疗首选，各国纷纷采用，但激素的效果多是暂时的，停药或减量后反弹一发不可收拾，复发率仍较高，再次加量可能还会起效，所以需要长期服药，至少也需半年，最长要达2年。

6、伴有风湿样反应或过敏体质：部分病例有皮肤、鼻炎等过敏史，多属于过敏体质。30-40%的GLM伴有多发关节痛或结节红斑，即有风湿样表现，类风湿因子，抗链“O”，C反应蛋白异常，所以常被转给风湿免疫科，故有人推测可能属于风湿、狼疮等一类自身免疫性疾病。这些全身性反应，多是一过性的，在病灶彻底清除术后一个月内逐渐消失，说明这些风湿样反应的致敏原就在乳腺。

二，细菌感染学说：

自从2003年，GLM的脂质溶解的空泡或小囊腔中发现了棒状杆菌以来，细菌感染学说备受关注，2015年以后文献陆续报道，并命名为囊泡中性粒细胞性肉芽肿性炎。棒状杆菌本来属于皮肤的正常内生菌群，不应当出现在深部的腺体内。棒状杆菌是亲脂性小杆菌，一般的实验室的细菌培养均是阴性，只能用1% Tween 80的脂质培养基，至少培养72小时才能成功，病理蜡块中棒状杆菌的检出率为19.54—51.7%，平均也就40%左右。

细菌感染学说虽然研究的很热火，但是解释不了肉芽肿GLM的治疗难度如此之大。棒状杆菌对四环素族、利福平、青霉素、克林霉素等多种抗菌素十分敏感，照理抗菌素应当是主要首选疗法。但是临床实践证明，各种抗菌素均属无效，有效也是稍有好转而已。如果真是细菌感染为什麽单用皮质激素不见加重？我们3000个乳房手术证明，术中仅用稀释的碘伏和盐水冲洗，术后仅常规用普通的头孢呋辛钠，偶用左氧氟沙星，替硝唑，输液3天，从未见一例伤口感染流脓，只能说是无菌伤口。退一步说，即使就是棒状杆菌所致，这样一个本属非致病菌，借助了什麽“神力”才会一夜之间引发乳房如此大范围的急性坏死性炎症？ 所以我们认为细菌学可以研究，但细菌感染就是病因很难定论，至于是结核杆菌所致就更没有证据了，临床也不支持。

三，内分泌紊乱学说：

  上海的研究表明，产后近期内的内分失调尚未恢复到正常水平，距生产时间越近，紊乱越明显，这种自身免疫的紊乱可以部分解释GLM 多发生于产后6年之内。  

在诸多内分泌检查项目中，高催乳素PRL值得关注。PRL是一种具有多种生物活性的多肽类激素，是垂体前叶分泌的，1928年首次发现。因当初发现是促进乳腺上皮发育和分泌乳汁的作用，就被命名为泌乳素或催乳素。现在发现PRL不仅关系到生长发育、生殖、哺乳，电解质的平衡，而且在整个神经—内分泌—免疫庞杂的网络中占有重要地位，作为一个细胞因子参与免疫调节，在很多自身免疫性疾病中常起着催化剂作用，是一种免疫刺激剂，即增强免疫应答的激素，也是女性自身免疫性疾病多于男性的重要原因之一。催乳素也是乳腺癌的罪魁祸首，其作用不亚于雌激素。PRL不仅仅来自垂体前叶，肝脾、胸腺、骨髓、子宫、乳腺上皮细胞、淋巴细胞及其他多种免疫细胞也能产生催乳素，统称为垂体外或外周性催乳素。至于催乳素受体分布就更加广泛，不仅乳腺上皮细胞有催乳素受体，淋巴细胞、单核细胞、NK细胞等也有其受体，说明催乳素的作用靶点之多，能刺激T、B两类淋巴细胞大量增殖和分化，产生多种细胞因子和自身抗体，从而在自身免疫性疾病中发挥举足轻重的作用。PRL能刺激T、B两类淋巴细胞大量增殖和分化，产生多种细胞因子和自身抗体，从而在自身免疫性疾病中发挥举足轻重的作用。在系统性红斑狼疮、类风湿、甲状腺炎、干燥综合症等很多自身免疫性疾病中常见泌乳素升高。 GLM与高泌乳素血症有密切关系，凡PRL水平高的病人，GLM病变广泛，导管普遍性扩张，内含乳白色混浊液体，手术后也容易闪电般复发，所以GLM患者术前应常规检查性激素六项，PRL超过100ng还需检查脑垂体，除外垂体微腺瘤。术后定期检查血泌乳素水平，手术彻底切除了病灶，外周性泌乳素水平应随之而降。

除泌乳素之外，部分人血浆球蛋白IgG4升高,  IgG4/免疫球蛋白比值大于40%，IL-2增高，CD3+T, CD20+T淋巴细胞升高，部分人的抗核抗体谱有异常发现，所有这些现象均表明GLM病人的免疫功能有一定的紊乱，尽管还难以定论，但也是一个研究方向。