恶性骨肿瘤的化疗（三）恶性骨肿瘤的化疗药物的毒副作用

一、概述

在恶性骨肿瘤的化学治疗中，化疗药物通过抑制DNA合成、破坏DNA的结构与功能、抑制蛋白质的合成及改变机体激素平衡等多方面的作用，达到杀死肿瘤细胞的目的。化疗药物通常是在细胞分裂期杀伤细胞的，由于肿瘤细胞与正常细胞在生化代谢、DNA合成等方面无显著的差异，造成了化疗药物较差的选择性，也就是说化疗药物对相关组织中处于分裂期的正常细胞也有杀伤作用，只不过是轻重程度不同而已。这也正是产生各种不同形式的化疗毒副反应的原因。在化疗发展的过程中，化疗药物的毒副作用被越来越多的医务工作者注意，并进行了大量广泛深入的研究工作，且取得了一定的成果，从而为如何更好地合理应用化学治疗打下了基础。同时，人们也注意到化疗药的毒性是其限制其疗效的最重要因素之一。因为随着化疗药物剂量强度的不断增加，虽然可能更有效地控制肿瘤细胞的生长，但同时毒副作用也将增加。因而掌握化疗药毒副反应的诊断、治疗及其预防等方面的知识，对于一个从事恶性骨肿瘤治疗的医务工作者来说，是非常重要也是十分必要的。在临床的实际工作中，医生往往要在疗效和毒副作用之间找一个恰当的平衡点。北京大学人民医院骨肿瘤科唐顺

二、分类

（一）按时间顺序

通常人们习惯将化疗药物产生的毒副反应按照系统分类，但是在临床实践中我们认为，如果按照化疗毒副反应出现的时间顺序，将其分为急性期、早期、延迟期及晚期毒副作用，这在指导临床工作中是非常有意义的。因为这种分类可以使临床工作者在对患者进行化疗期间，有目的的进行针对住观察，进行相关的各项临床、实验室检查，从而较早地诊断各种化疗并发症，并进行及时的、针对性治疗，从而使化疗能够顺利地进行，提高患者的治疗效果。

1．急性期毒副反应：那些出现在给药后24小时内的反应称为急性期毒副反应。例如：恶心、呕吐、局部组织坏死、静脉炎、高尿酸血症、肾功能衰竭、过敏、皮疹等，以及由某些药物所致的特殊反应，如环磷酰胺引起的出血性膀胱炎、放线菌素D引起的再放射(radiation recall)反应、博来霉素等所致的发热、抽搐等。

2．早期毒副作用：所谓早期毒副作用是指那些发生在结药数日至数周的反应，如白细胞减少、血小板减少、脱发、胃炎、腹泻、巨红细胞症，以及长春新碱所致麻痹性肠梗阻，顺铂所致低镁血症、耳毒性，甲氨喋呤、博莱霉素所致肺浸润，甲氨喋呤所致结膜炎等。

3．延迟期毒副反应：指的是那些发生在给药后数周乃致数月的反应，如贫血、无精、肝细胞损伤、色素沉着、肺纤维化，长春新碱所致周缘神经病，环磷酰胺、长春新碱所致抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH)，环磷酰胺、阿霉素所致心肌坏死，博来霉素所致雷诺氏现象等。

4．晚期毒副作用：指那些发生在结药后数月乃致数年的反应，如不孕、性腺机能减退、提早绝经、急性白血病、淋巴瘤等其他肿瘤，以及甲氨喋呤所致肝纤维化、肝硬化、脑病，环磷酰胺所致膀胱癌等。

    通过这样的分类，我们不难看出纷繁复杂的各类化疗毒副反应在其临床发生的时闻上是有一定规律可循的。这就提供给我们一个良好的诊断、治疗及预防的基础，减少盲目性，使我们能够更好地把握化疗的各个阶段来进行治疗。 

（二）按系统分类  

下面将恶性骨肿瘤常用化疗药所致的毒副反应按系统就其发生机理、临床表现、实验室检查及治疗等问题分述如下：

1．过敏反应

在临床工作中，过敏反应（allergic reaction)通常很难预测，而且发生突然，有时危及患者生命。临床医生必须掌握这些知识，采取有效的防治措施。许多药物可引起过敏反应，如顺铂、甲氨喋呤、长春碱类、蒽环类药物等。

    过敏反应的临床表现复杂多样，严重反应如低血压、喉痉孪、心脏停搏、高血压、呼吸急促和面部水肿等。其它表现有寒战、发热、皮疹、荨麻疹、血管水肿等。过敏反应常发生在第1次用药后2周左右，最早可发生在用药后15分钟。主观症状较客观症状更早出现，因此医生必须密切注意患者的自觉症状。

顺铂引起过敏反应的发生率为1－25％，这一反应是由于肥大细胞释放的IgE亦可能是嗜碱性粒细胞释放的血管活性物质。当单独使用顺铂时，过敏反应发生率较低(1—5％)，当与博莱霉素等合用时则发生率较高，但如果延长给药时间至6—8小时，则降至2％。其临床表现通常为荨麻疹、血管水肿、皮疹、支气管痉挛、腹部痉挛性疼痛和低血压。

    使用阿霉素的患者，可有注射部位的红斑、低血压、荨麻疹。这是由于给药后非特异性的组织胺释放引起的。有报道在阿霉素给药后出现心律失常而导致猝死。

    博来霉素较少引荨麻疹和血管水肿，更多的是引起高热，亦可引起低血压发展成深度休克、昏迷，甚至有报道DIC的发生。肾衰及休克往往是致死原因。博莱霉素所致的这一并发症多见于淋巴瘤接受化疗的患者，约占l一8％，即使是很小的剂量也可发生，这是由于博莱霉素可使淋巴细胞释放内源性致热原。

    环磷酸胺可引起由IgE介导的免疫反应，出现荨麻疹、血管水肿、皮疹、支气管痉挛、腹部痉挛性疼痛和低血压等症状。

    VP16亦可引起荨麻疹、血管水肿、皮疹、支气管痉挛、腹部痉挛性疼痛和低血压等过敏反应，但机理不清，当给药速度缓慢时，则症状较少出现。

甲氨喋呤除可引起荨麻疹、血管水肿、皮疹、支气管痉挛、腹部痉挛性疼痛和低血压等过敏反应外，还有可能出现以嗜酸性粒细胞增多为特点的肺炎。

一旦在化疗时出现上述的过敏反应，应及时停药，视其轻重给予对症治疗，考虑再化疗时的用药问题。如过敏反应严重，而该药又非必需药物，则可考虑不再应用该药。如果仍需应用某一曾引起过敏反应的药物时，如其过敏反应是与剂量、浓度相关的，就可延长给药时间，否则就要给予激素，组胺受体拮抗剂等进行预防性治疗。如每6小时口服强的松一次，共4次至化疗前1小时；苯海拉明或羟嗪每8小时口服50mg共3次，化疗前1小时再肌注50mg；甲氰眯胺每6小时口服300mg共4次至化病前1小时。化疗时应用肾上腺素加非胃肠给药的皮质类固醇和苯海拉明。 

2、药物外渗与继发性静脉炎

    可引起局部刺激性的药物有ADM、MTX、博莱霉素、顺铂、AMSA（安苯丫啶）、BcNu（卡氮芥）、足叶乙苷（VP-16）、替尼泊苷（VM-26）。很多化疗药物具有血管刺激性，如MTX即使并无明显外渗亦可导致继发性静脉炎。这些药物注射到血管外，会造成局部剧烈疼痛、静脉炎、组织坏死或腐烂。根据渗出的多少，可从红斑到严重坏死，甚至造成肢体断残。

为了防止药物外渗和继发性静脉炎的发生，医护人员要细心操作，输注时必须严防外渗或外漏。Ignoffo和Friedman认为一旦发生外溢，应立即停止输注，从输液管路中尽量回抽药物，以降低局部药量，然后输入解药和激素。解药包括碳酸氢钠、硫代硫酸钠等。应用氢化可的松软膏外敷或冷敷均可。Reilly等认为待坏死皮肤与正常皮肤界限清楚后，可行外科清创。不同药物引起的药物外渗和继发性静脉炎，其解毒方法列表如下。静脉炎患者可给予硫酸镁湿敷。

                    2种刺激性药物的解治法

       药物      局部解毒        解毒药物制备               给药方法                  备注

VCR      透明脂酸酶    加入生理盐水中        1—6ml多部位注射于血管外  作用为促进吸收及弥散，

                       配成150IU／ml        渗区，数小时后重复使用     冷敷及激素可加重毒性

VPl6     同上              同上                       同上                      同上

3．皮肤毒性

 应用于恶性骨肿瘤化疗的药物可引起诸如脱发、皮肤坏死、色素沉着以至于指甲改变等皮肤毒副作用，这就需要临床工作者在化疗时注意区分引起皮肤改变的诸多因素，并给予适当治疗。如化疗时皮疹的发生，就有很多的原因，它可以是化疗药物引起的直接皮肤毒副作用，但也可以是药物过敏性皮疹，甚至是化疗期间营养状况不良或其他伴行皮肤感染引起的皮疹。

阿霉素、环磷酰胺通过作用于毛囊而引起严重的脱发，大剂量的甲氨喋呤、长春新碱、博莱霉素也可引起脱发。放线菌素D偶尔也可引起脱发，但甲氨喋呤化疗应用甲酰四氢叶酸解救则无脱发发生。对于上述化疗药物引起的脱发，可应用降低头皮温度的方法来减轻其程度。比如，可在给药前20分钟至给药后20分钟使用冰帽或向特制的帽中注入液态冷却剂，来减少毛囊部血运，从而达到降低该部位血药浓度，减少脱发的目的。但当有头皮转移癌(白血病)时勿用此方法。脱发一般为可逆过程，通常需经过数周才能开始有毛发再生，恢复正常则需一年左右。

    化疗可引起指甲基底物质的改变。常见的有指甲上横行的色素沉着带，如化疗为持续性则指甲呈均匀色素沉着；如为间断化疗，则呈相间状，条带可呈水平或纵行排列。环磷酰胺和阿霉素可引起这种变化。博莱霉素亦有类似报道并可致脱甲。单独应用不产生该反应的药物、在联合化疗后有引起该反应的可能，如MOPP方案。一般指甲色素沉着与皮肤色素沉着伴发。

    放射增强反应(radiation—enhancing reaction)又称再放射反应(“radiation recall”reaction)。这一反应主要是由于化疗药干扰了放疗后细胞修复过程引起的。由于与过敏等毒副反应引起的改变及发病部位相似，常被误认为是过敏反应。这一反应虽然被称为再放射反应，但对于放疗患者，给药前后均可发生。临床表现为皮肤红斑，继之以脱屑，严重的则发展为水泡、渗出，最严重的为皮肤坏死伴持续疼痛的溃疡形成。放线菌素D是较常见的引起该反应的药物之一。其他的如阿霉素，一般在放疗前后7天内给药可发生该反应，但亦有放疗后30天给阿霉素诱发该反应的报道。博莱霉素、环磷酰胺、甲氨喋呤引起该反应也有报道，但较少见。治疗上，轻者可在患处应用类固醇激素软膏，有水泡者则交替应用冷敷、局部类固醇激素。一旦发生坏死和溃疡，治疗就非常棘手。由于局部受放疗的影响，植皮不易成功，致使这一病损持续数月乃至数年。故在治疗上主要是尽量保持溃疡面清洁，以避免继发感染进一步损伤皮肤。

4．粘 膜 损 伤

粘膜损伤包括口腔炎、舌炎、食道炎、唇炎、口腔溃疡、胃肠道粘膜损伤。

    口腔在化疗中受药物的影响，经常表现为粘膜溃疡、细菌／真菌感染和口腔干燥等。Sonis等人报道接受化疗的患者约40％有口腔并发症。这主要是由于口腔细胞增殖活跃易受化疗药物的影响再加上口腔内大量菌群存在。恶性骨肿瘤化疗常用药物如甲氨喋呤、阿霉素、博莱霉素、环磷酰胺、放线菌素D等均可引起口咽粘膜炎、口腔溃疡等口腔毒副反应。症状多发生在用药后1－2周内，患者可表现出多种多样的临床症状，继发于粘膜炎、溃疡的细菌、病毒、真菌感染亦有报道，它们可引起牙周炎、涎腺炎、牙龈及粘膜出血等多种临床表现。但值得注意的是牙损出血中有部分患者是由于骨髓抑制引起的，治疗上应区别对待。另外，化疗药也可引起胃肠道粘膜广泛损伤，导致胃肠道粘膜弥漫性溃疡、出血，临床上表现为腹痛、呕血、黑便等，急性大出血可致低血压、休克甚至死亡。长期接受化疗的患者，痔疮的发生率也增高，可致大便带鲜血，临床上应特别引起重视。

    MTX引起的口腔粘膜炎、口腔溃疡、胃炎等临床上比较常见。MTX引起胃炎的严重程度与频率呈剂量依赖性。其机理主要是MTX在腺上皮细胞的积聚。另外影响毒性严重程度的就是肾功能。如肾功能正常，粘膜毒性反应可在2周内恢复。

    MTX粘膜炎防治措施如下：（1）液体疗法：总液量3000m1／(m2·日)，用药前12小时

开始输液，持续36小时。（2）尿液碱化：通常在用药前3日起口服碳酸氢钠、并在输液过程中随时加用，保持尿pH值大于7。避免MTX形成结晶沉淀在肾脏而损伤肾清除功能。（3）监测血液MTX浓度：用药后24小时应小于2×10—5mo1／L；48小时应小于10—6mo1／L。（4）四氢叶酸解救：结束MTX用药后8－12小时给四氢叶酸解救。（5）门冬酰胺酶（Aase）可减轻MTX毒性，因门冬酰胺酶阻止细胞进入DNA合成阶段。（6）口腔粘膜局部治疗：注意口腔卫生，饮食前后漱口，避免食用对口腔粘膜有刺激性的食物，如辣、酸等，避免食用易创伤口腔粘膜的食物，如鱼、虾等。如果不能进食，则应鼻饲或静脉补充营养。如有口腔粘膜溃疡更应每隔1—2小时用洗必太漱口、紫外线照射局部，并用鱼肝油、碘甘油或中药冰硼散轻涂抹。甲氨喋呤所致粘膜溃疡用甲酰四氢叶酸局部涂抹以利愈合在临床上亦被使用且效果明显。应用甲酰四氢叶酸钙稀释液（40％）含漱以防止口腔粘膜炎及溃疡，临床应用效果良好。另外对于继发感染的患者应给予抗菌素对症治疗。

5．眼部的副作用

    在恶性骨肿瘤的化学治疗中，表现在眼部的毒副作用不多见，可一旦出现往往引起患者极大的恐慌，这就要求我们对化疗引起的眼部反应有充分的认识，以利于更好地进行化疗。应当注意的是，有的化疗药因为引起眉毛、睫毛的脱落，致使其保护作用丧失，导致结膜炎及过多流泪等。有的化疗药则因其骨髓抑制作用导致结膜、视网膜出血性疾患，这应与化疗药所致直接的眼毒副作用相区别。有报道阿霉素可致给药后流泪及结膜炎。

    顺铂可致视乳头水肿、球后视神经炎，还可致一过性皮质盲，视力可在数小时至数日内恢复。

    异环磷酰胺（IFO）可致一过性的视力模糊，但临床检查末见异常，视力可于数小时到数周内恢复正常，还有人报道在动物实验中环磷酰胺可致睫状体炎症。

    大剂量甲氨喋呤化疗的患者可于化疗后2—7天出现眼部烧灼感、骚痒、视力模糊、干燥等症状，一般可逐渐恢复正常，但可于再次化疗时复发。另外大剂量甲氨喋呤致化疗后一过性皮质盲亦有报道。

    长春新碱具有神经毒性，给药后患者可出现双上睑下垂、复视、外展神经麻痹、畏光、视物模糊等症状，但在停药或减少药量后多可缓解。

6．心脏的毒副作用

    阿霉素是恶性骨肿瘤化疗中最常见的引起心脏毒副作用的药物之一。临床表现有急性和慢性蓄积性心脏损害。急性毒性反应可发生在注射药物后数分钟至数小时，与剂量无关，表现为节律异常和传导阻滞。急性心脏损伤可导致左心功能下降。慢性蓄积性心脏病是剂量限制型心脏病，在总剂量达到某一阶段时发生。一旦发生慢性蓄积性心脏损伤，则不能被修复。一般认为停药后损害可不再进行，但亦有报告病人在停药后1年仍能出现心衰，如临床上心肌病变进行性加重，则死亡率达48％。心电图以低电压为特征。阿霉素引起的心肌病发生率在0.4一9％。影响阿霉素所致心肌病的因素很多，除剂量外给药方案、患者年龄(儿童、老年人)、预激综合征的存在、给药前曾行放疗、以及合用其他细胞毒性药物(如环磷酰胺、放线菌素D、氮烯味胺等)均可影响发生率。慢性心脏毒性与剂量呈线性关系，目前仍将累积剂量限制在小于550mg／m2为安全界线。慢性心脏病表现为充血性心衰，如可有乏力、气促、呼吸困难、双下肢水肿等表现。防治：(1)用药前监测心脏状态。(2)用药前或同时期使用保护心脏药物，如辅酶Q10、维生素E、维生素C、ATP、肌苷等。(3)1989年S．R．Paul观察到24小时缓慢注射，可降低血药浓度，为1小时注射时的1／10，但却可提高细胞内浓度从而减轻毒副作用。另外，也可用静脉泵72小时连续输注，可减轻对心脏的毒性作用。(4)有心脏损害后可用皮质激素、洋地黄制剂如地高辛。出现充血性心力衰竭时，治疗上首先停药。然后按常规的慢性心力衰竭治疗原则进行治疗。另外还有人报道68％的患者有亚临床心功能改变且持续数年，需临床工作者通过多种手段检测，如系列胸片、心电图、心肌酶测定、超声心动、心肌放射性核素显像以及心肌穿刺活检等。

其他应用于骨肿瘤化疗的药物如甲氨喋呤、顺铂，环磷酰胺、，博莱霉素、长春新碱、VP-16等，亦有引起心电图变化、心肌病的报道，但为数很少，临床中应注意观察。         

7．肺部的毒副作用

    在恶性骨肿瘤的化疗药中，博莱霉素是引起肺部毒副反应的主要药物之—，因为它可在肺部大量沉积，其引起的毒副作用是与剂量相关的。接受化疗的患者往往在停药后1-3个月内出现干咳、静息时呼吸困难、发热、发绀等症状，查体双肺底部可闻及罗音，有时还可闻及胸膜摩擦音，X线片上可见双侧肺底部的浸润灶，严重的可有肺叶实变。影像学上应注意与肺部转移灶相鉴别。先于或与影像学改变同时出现的还有血气分析中低氧、低碳酸血症的出现。博莱霉素引起肺部毒副反应在总剂量少于500mg时，其发生率为5％左右；当剂量增大时则其肺部毒副反应的发生率迅速增高。由于这一原因，使用博莱霉素应限定在400－500mg之间，且一旦出现临床症状、血气分析的改变及影像学表现时，就要立刻停药。另外年龄增加(＞70岁)或既往曾行胸部放疗者，其肺部毒副反应的发生率亦增加。在联合化疗中，与环磷酰胺、长春新碱、阿霉素等合用，会使其肺的毒副作用在剂量较低时就表现出来。这时就需要减少博莱霉素的用量。在治疗上可使用肾上腺皮质激素，但效果不明确。应当注意的是由博莱霉素引起的以发热、嗜酸细胞增加为主的过敏反应，在临床上应与上述毒副反应鉴别，过敏使用肾上腺皮质激素治疗有效。

    环磷酰胺所致肺部毒副反应可于停药后l-2个月出现，常以发热、干咳、呼吸困难为首发症状，查体及X线表现与博莱霉素所致毒副反应的改变相似。该毒副反应可在停药后1-8周后消失，但亦有致死的报道。治疗上以停药后使用强的松为主。

    甲氨喋呤所致肺部的毒副作用有延迟性肺实变、非心源性肺水肿和急性胸膜炎性胸疼综合征，也可引起自发性气胸，表现为突发的胸痛、咳嗽，严重的表现为呼吸困难、紫绀等，胸部平片可明确诊断。轻者可不予处理而自行恢复，严重的可行胸腔闭式引流术。头疼不适常为延迟毒性反应的先驱症状，继之出现干咳、发热、呼吸困难等。1／2患者外周血的嗜酸性粒细胞增加，1／3患者可有气促、胸膜摩擦音等，1／2可出现发绀。早期X线示中下肺野间质浸润性病变，随后可有肺泡浸润、低氧血症和低碳酸血症等。甲氨喋呤所致肺实变与剂量、年龄、性别、是否应用甲酰四氢叶酸及是否用药前后放疗无关，与给药计划有关，每天或每周用药较每2-4周给药者发生率高。对于出现上述并发症的患者，无论是否给予特殊用药或停药，大多数可在1-6周内恢复正常，但亦有致死者。治疗上以肾上腺皮质激素为主，恢复后可继续甲氨喋呤治疗。非心源性肺水肿在给药后六到十二小时发作，可急性致死。胸膜炎性胸疼主要是由于胸膜渗出、气胸或局部肺塌陷所致。在大剂量甲氨喋呤化疗的患者中，不到10％的病人在2-6次化疗后有此疾患发生，以右胸疼为主，左侧及双侧亦有报道。查体可闻及胸膜摩擦音，症状一般持续3-5天后缓解，此后的治疗中可再次出现。X线可见叶间胸膜增厚，以右肺中叶为著。

    长春新碱、马法兰亦有肺部毒副作用报道，但较少。在临床上也应注意观察。

8．胃肠道毒副作用

    由化疗引起的恶心、呕吐等一系列胃肠道反应，现在已被越来越多的临床工作者重视。因为它可以导致患者厌食、营养不良、恶液质，有的患者甚至会因为这些而拒绝进行化疗。

化疗药物引起病人呕吐一方面由于化疗药物直接刺激延髓呕吐中枢，另一方面药物刺激肠道的嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）。5-HT作用于延髓呕吐中枢，同时也可作用于小肠的5-HT3受体，通过迷走神经传至延髓呕吐中枢的化学感受器触发带，继而兴奋延髓的呕吐中枢。顺铂是最强的催吐剂，顺铂所致的恶心、呕吐与剂量无关，多于给药后1-6小时发生，持续数天，几乎所有接受顺铂化疗者均可发生。甲氨喋呤所致的恶心、呕吐与剂量相关，当大剂量甲氨喋呤治疗骨肉瘤时，75％的患者有此症状；环磷酰胺在40-120mg／kg静脉滴注时可产生中度恶心、呕吐；氮烯咪胺给药后即可产生症状并持续数小时；放线菌素D(450ug/m2)、阿霉素等药物均可导致恶心、呕吐。现简要列举几种治疗方法：（1）氯丙嗪10-20mg口服，每4-6小时一次；25-50mg肌肉注射，间隔3-4小时一次。（2）普鲁氯哌嗪5-10mg口服，每4-6小时一次；10-50mg肌注，间隔3-4小时一次。（3）氟哌啶醇2.5-10mg肌注，每4-6小时一次；1．0-2．5mg静脉点滴，间隔1小时一次。（4）胃复安l-2mg／kg静脉点滴，间隔3-4小时一次。（5）枢复宁(Zefron)8mg,静脉点滴，1日一次。

长春新碱可导致自主神经功能障碍，引起腹部绞痛、便秘、麻痹性肠梗阻等，常在给药3天内出现，在大剂量(12．5-75ug／kg)时，l／3患者可出现该症状。这些症状多于2周左右恢复正常。大剂量的MTX有时可以引起血性腹泻。严重的胃肠道反应，如食欲减退、恶心等可致摄入减少，呕吐、腹泻等可致丢失增加，从而引起水电解质酸碱平衡紊乱，需进行对症治疗。

9．肝脏的毒副作用

化疗药引起的肝功能损害，是降低化疗药物剂量强度的一个重要原因，临床工作中应予充分重视，化疗前后肝功能检查是非常重要的，必要时应停用或换用化疗药。   

    MTX肝损害为谷草转氨酶、乳酸脱氢酶增高，可升高至正常值的19-100倍，多于停药后1个月内或对症治疗后恢复。病理证明为非特异性肝损害，如脂肪变、局限性肝炎、部分纤维化。因酸性药物影响MTX的排泄，增加其毒性，而保肝药物多为酸性药物，化疗期间应避免应用。甲氨喋呤所致急性肝细胞损伤在缩短给药周期如每3周用药改为每周用药后可减少，这可能是由于前次化疗残留的甲酰四氢叶酸的作用的结果。大剂量MTX化疗的骨肉瘤患者，可出现凝血酶原时间延长及V、VIII因子水平减低，另有约1／3患者出现VitK依赖的凝血因子减少，此时可持续24小时给予肝素200u。

    患者应用门冬酰胺酶（Aase）会出现—过性不同程度的转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素增高，血液中白蛋白降低，在肝细胞内合成的凝血因子水平降低，包括纤维蛋白原、凝血酶原、因子V等。转铁蛋白、球蛋白水平也有降低。其肝毒性的可能机理与下述因素有关：①门冬酰胺酶（Aase）是一种大分子的异性蛋白②制作过程中混杂了毒素；③门冬酰胺酶（Aase）抑制了蛋白质合成。因此，应用门冬酰胺酶（Aase）的患者必须紧密观察凝血因子水平，必要时可静脉补充。

在肿瘤的综合治疗中，长春新碱与放疗联合治疗淋巴瘤，放疗区含肝脏时，可产生严重的肝毒性，如转氨酶升高，甚至肝功能衰竭，患者可因弥漫性肝炎及血小板减少而致死。这可能是由于放疗致肝脏排除长春新碱延迟所致。另外，尽管阿霉素本身很少引起肝功能损害，但其与放疗联合应用时，也可产生此毒副反应。

10．泌尿系统毒性作用                      

（1）肾脏的毒副作用

    很多化疗药物是经过肾脏排出体外的，因而化疗药造成的肾毒性直接关系到这些药物在体内的蓄积，并因蓄积引起其他相关的毒副作用，所以了解化疗药的肾毒性在临床工作中是非常有意义的。

1）化疗药物的直接肾脏毒性作用   

顺铂是骨肿瘤化疗中最常引起肾损害的药物之一。它所引起的肾损害是剂量相关的。氮质血症发生于25—30％接受50mg／m2顺铂的患者。大剂量顺铂则有严重的毒副反应，它主要造成严重的肾小管坏死。实验室检查可见BUN升高、肌酐清除率下降。既往有肾功能障碍或化疗同时给予有肾毒害的抗生素（如氨基糖甙类)的患者，肾功能衰竭发生的风险增高。因为顺铂造成肾对镁重吸收障碍，而导致的低镁血症、低钙血症，也是顺铂肾毒性的表现之一。另外在COSS-82方案中，顺铂(120mg／m2)与阿霉素(30mg／m2×2)合用，肾毒性的发生率上升，顺铂需适当减量，且需在第3天后继续水化及给药，促进药物在肾脏的排泄，以减少肾毒性。水化、甘露醇、利尿剂的使用等是减低顺铂毒性很有效的方法。一过性的肾衰待肌酐清除率正常后可再次应用顺铂化疗。急性肾衰可行水化保持尿量，多在1周内恢复。多次的顺铂化疗可产生慢性肾衰，治疗比较棘手。对于低镁、低钙血症则应适当给予补充电解质及支持疗法。

甲氨喋呤也是主要经尿排出的。在酸性条件下，它易于结晶沉积于肾小管和集合管内，从而产生肾毒性，使BUN升高、肌酐清除率下降以至肾功能衰竭。虽有甲酰四氢叶酸的解救，中等剂量的甲氨喋呤(2OOmg／m2) 仍可产生严重的肾毒性，甚至致死。用药后12小时至1周左右出现腰疼，应警惕肾毒性的发生。一般甲氨喋呤所致的一过性肾衰多可在停药后2-3周内恢复正常。治疗上碱化尿液、利尿是防止甲氨喋呤肾毒性的有效方法。应当注意的是甲氨喋呤的肾毒性造成其排泄延迟，将导致该药在其他系统中的毒副反应增加，因此在治疗上应给予注意，并加用甲酰四氢叶酸治疗。

2）高尿酸血症

    高尿酸血症肾病是尿酸结晶堵塞远端肾小管的结果。正常肾脏每天可排出尿酸500mg，血浆中尿酸含量约为0．02g／L，正常时尿酸的排泄与pH值及离子化状态密切相关。当pH值小于5．5时尿酸呈非离子化状态，使尿酸沉淀引起结晶。

    化疗时大量细胞溶解释放大量尿酸，故在治疗前应采取措施防止肾功能衰竭。大量输

液可防止尿酸在尿液中过饱和，应用碳酸氢钠以碱化尿液可防止尿酸沉淀。别嘌呤醇可以

消耗嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸形成。

                     尿酸血症肾病预防措施

静脉输液   3000m1／（m2 ·日） 使尿量维持在100m1／h

尿液碱化   50-100mmol／L NaHCO3I．V．或P．O．使尿pH＞7         

别嘌呤醇   250－500mg／(m2·日) 2-3日后减半量

总之，化疗前后的肾功能监测是非常重要的，同时电解质的监测也是不容忽视的。肾功能衰竭时应用血液透析。

（2）出血性膀胱炎

    在应用大剂量CTX时，高达40％病人可出现出血性膀肮炎，而用一般剂量时约有10％的发生率，这是因为CTX代谢产物丙烯醛（acrolein）能引起泌尿系统上皮细胞的损害，因此，必须加以稀释并使之迅速排出。充分的补液可减轻出血性膀胱炎，在输注CTX前先要超过人体需要量补液，目的是保证充足的肾脏排尿。另外在应用CTX前后皆可用速尿15mg/m2/次静脉给药。应用美司那（Mesna）可与丙烯醛（acrolein）在体内形成无活性的产物，可有效的防止出血性膀胱炎的发生。美司那仅在尿中有活性，且不干扰环磷酰胺的抗肿瘤作用。IFO（异环磷酰胺）在临床应用中疗效好，而毒性小，目前应用较多。

11．血液系统的毒副作用

    造血干细胞，由于其分裂旺盛，往往易受化疗药物的损害，造成骨髓抑制，严重者危及生命。这也正是化疗过程中最常遇到的问题，它可造成化疗药物剂量强度降低。影响化疗药在造血系统中毒副反应的因素也很多，如年龄(年轻者耐受好)、骨髓状态(既往化疗的影响等)、营养状态(衰弱者耐受差)、相关化疗药物的代谢器官功能情况等。

用于恶性骨肿瘤化疗的药物几乎均能产生造血系统(骨髓抑制)的毒副作用，只不过出现的时间与程度不同而已。由于骨髓血细胞寿命，如红细胞为120天，血小板为5-7天，粒细胞为6-8小时，所以化疗后最先出现中性粒细胞的减少，然后出现血小板减少，直到化疗后期才会引起贫血。一般情况下，甲氨喋呤多在给药后7-14天产生严重的骨髓抑制，14-21天恢复；大剂量顺铂多在给药后14天左右产生轻、中度骨髓抑制，21天左右恢复；阿霉素可于给药后6-13天产生较严重的骨髓抑制，21-24天恢复；氮烯咪胺可于给药后21-28天出现重度骨髓抑制，28-35天恢复；长春新碱可于给药后4-9天出现轻、中度骨髓抑制，7-21天内恢复；环磷酰胺可于给药后10-2l天出现中度骨髓抑制，18-40天恢复；放线菌素D给药后7-14天出现重度骨髓抑制，此后逐渐恢复。

                化学药物对骨髓抑制程度及时间

               (Fritz，1980； Henderson，1974)

  药物  抑制程度  骨髓抑制到最低点  骨髓恢复

                     时间（天）     时间（天） 

 阿霉素   3         6-13            21-24

  VCR    1-2        4-9              7-21

  AraC    3         7-14            22-24

  MTX     2         7-14            14-21

  6MP     2         7-14            14-21

  烷化剂  2         10-21           18-40

  BU      3         11-30           24-54

  HU      2           7             14-21

              BU：马法兰，HU：羟基脲

    从这里可以看出，联合化疗时应适当组合，以免造成不可复的骨髓抑制，并且化疗前

后血象的检查应有针对性的进行。

化疗药物所致骨髓抑制的表现形式有很多，其中以粒细胞减少为多，且严重。一般来讲，粒细胞减少(尤其＜1000／mm3)的直接后果是合并感染的机会明显增加。当白细胞＜1000／mm3、伴发热时，需应用广谱抗菌素治疗，必要的血培养、药敏试验是指导临床用药的良好的方法。严重骨髓抑制的患者应隔离。严重粒细胞减少的患者，如在48-72小时内对抗菌素治疗无反应、或感染进一步恶化时，应输入粒细胞。应该注意的是，当合并真菌感染时应选用相应的抗菌素治疗。人类粒细胞集落刺激因子直接刺激中性粒细胞的前体扩增，增加中性粒细胞的功能。最近发现一些能促进血小板生成的因子，如血小板生成素（TPO）、白介素-3(IL-3)等，这些细胞因子通过基因重组技术生成，初步临床实验表明能减轻化疗引起的血小板减少，促进血小板水平提高。当发生严重的血小板减少时，通常需要输血小板控制病情。贫血一般不太严重，不必输血治疗。

12．神经系统毒副作用

    在骨肿瘤化疗中，神经系统毒副反应的临床表现是多种多样的。

在骨肉瘤化疗中，有报道静脉滴注甲氨喋呤几小时-20天左右(平均6天)可出现突然发作的脑白质病变(有时伴头疼)。一般为偏瘫伴语言障碍，有时出现惊厥、癫痫状态，需抗惊厥治疗。一般无永久性神经损害，这可能是由于甲氨喋呤蓄积、初次甲酰四氢叶酸解救延迟造成的。甲氨喋呤对二氢叶酸还原酶的作用，影响了一系列的生化改变，这可能是导致这一神经毒副作用的本质原因。另外大剂量甲氨喋呤化疗的骨肉瘤患者，还可出现“类中风”综合征(Stroke—1ike Syndrome)，表现为失语或偏瘫，有时伴癫痫发作，一船在化疗的前三个疗程出现，不复发，几天内可缓解，这可能是由于肺内微小转移灶坏死引起脑栓塞造成的。   

顺铂所致耳毒性已被很多临床工作者注意到。在接受顺铂治疗的患者中9％有耳鸣、6％听力丧失、24％听力图的异常，这一毒性是剂量依赖的，一般可在停药后逐渐恢复。化疗时水化、甘露醇利尿对于减少这一毒性的发生是有效的。以恶心、呕吐、共济失调为表现的前庭毒性亦有报道，但很少见。顺铂引起的外周神经病变，多为对称的、四肢末端呈手套或袜套样分布的感觉异常，有时有书写困难或步态障碍，可能是由于本体感受器异常所致。腱反射减弱多在顺铂蓄积210—825mg／m2时出现。

    长春新碱是引起神经毒性较常见的药物之一，其机制是抑制细胞有丝分裂过程中纺锤体的形成，它直接作用于微管蛋白(tubulin)，使之不能聚合成微管(microtubules)。微管为神经元的重要细胞骨架，维持神经元的形态及有丝分裂，与轴索的轴浆运输关系密切。其表现也是各种各样的。它可引起外周神经病变，诸如跟腱反射消失，它是最早、最常见的神经毒性，若继续用药则可致下肢腱反射消失。手足感觉障碍、肌肉疼痛、无力、步态障碍及感觉损伤等，36％的患者可发生垂足、垂腕等现象，这些反应是剂量相关的。停药后，腱反射多于1-3月内恢复，感觉异常可于几周内恢复，运动障碍可能要几个月才有恢复，且有时不完全恢复。长春新碱还可致喉返神经受损，引起声带麻痹；动眼神经功能障碍至双侧上睑下垂或眼肌麻痹造成复视。长春新碱所致颅神经受累多呈双侧性，停药后多可恢复。当剂量大于2mg／m2时，l／4病人可有植物神经症状，常表现为腹痛。进一步可发展为麻痹性肠梗阻、顽固性便秘、尿潴留等，少数病人可引起体位性低血压，大多数为可逆的。防治：单纯腱反射消失或肢端麻木，停用VCR后1—3个月即有可能恢复。足下垂、步态不稳、颅神经麻痹等需在减药或中断治疗后数月才能逐渐好转，并有部分患者不能完全恢复。没有什么特效药可治疗。维生素B12也没有用处。

    环磷酰胺静脉快速给药时，患者有头晕、发热的感觉，亦可出现给药(750mg／m2隔日一次x 5)后，数分至数小时后发作的视力模糊，可于数小时到2周内恢复正常。环磷酰胺也可导致抗利尿激素分泌失调综合征。

    约有5-30％接受异环磷酰胺化疗的患者可产生代谢性脑病，临床上可表现为精神错乱、视力模糊、缄默症、癫痫发作，有时甚至可有昏迷。多可于停药后48-72小时自行恢复。但也有停药10周后仍有持续性精神病理症状的表现，如幻视、幻听，急性精神错乱等，有的甚至可以致死。另外该药还可产生锥体外系症状，停药后给予苯海拉明25mg，静脉滴注，此后每遇发作给予12.5mg或25mg，约3—5天后缓解。   

13．生殖系统的毒副作用

   由于很多肿瘤患者不能存活很长时间，故生殖系统的毒副作用往往不引起临床工作者的重视。但是随着恶性骨肿瘤综合治疗的发展，生存率不断提高，且很多恶性骨肿瘤发病在青少年时期，因此对生殖系统毒副作用的认识成为临床工作者必须掌握的知识。

    环磷酰胺是较早被认识到的可致精子缺乏的药物之一。长期或永久性无精—般是由于精原干细胞死亡所致，而分化的精原细胞死亡仅致化疗后的暂时无精。研究表明精原细胞对顺铂、阿霉素、氮烯咪胺敏感。环磷酰胺在大于l0000mg／m2时，会出现永久性无精且发生率高，阿霉素及氮烯咪胺则多导致暂时无精，大多数患者在完成化疗1—2年后可恢复。应用顺铂(600mg／m2)的患者，43％可恢复正常精子水平，低药量者则95％可于停药30个月后恢复正常。高剂量顺铂(≥600mg／m2)可致长期不育症。Warne报道了环磷酰胺致女患者提前闭经，这一卵巢损害与年龄有关，年龄大于30一般就不能恢复正常月经了。

    由于上述的毒副作用，在化疗前—定要向患者及其家属交待清楚，以使他(她)们能够正确对待这一毒副作用。同时可应用相应的激素替代疗法进行治疗。

14．致癌、致畸的毒副作用

    正如生殖系统毒副作用一样，随着生存率的提高，致畸、致癌也应得到临床工作者的重视。

有报道小儿恶性骨肿瘤患者，化疗后继发新生肿瘤的发生率较高。Orazi报道了骨肉瘤患者应用阿霉素、博莱霉素、环磷酰胺与氮烯咪胺化疗后继发恶性急性单核细胞性白血病。甲氨喋呤通过导致肝纤维化而产生肝细胞癌亦有报道。多发性骨髓瘤在马法兰、环磷酰胺、亚硝基脲化疗后约3-5年，可产生急性白血病；在应用马法兰、强的松并进行放疗后可产生黑色素瘤。长期应用环磷酰胺化疗后可发生膀胱癌。甲氨喋呤、阿霉素、环磷酰胺等化疗药均有致畸作用，特别是在妊娠期的前三个月使用化疗药更是如此。故一般应劝说患者终止妊娠。甲氨喋呤的致畸表现有腭裂、脑积水、脑脊膜膨出等。

15．其他毒副作用

    阿霉素、放线菌素D和长春新碱在静脉给药时易致静脉炎且常有血凝块，为避免这一副作用的出现，应减慢输液速度。

    博莱霉素可致雷诺氏现象(Raynaud，s Phenomena)出现。

    在接受T7、Tl0、Tll方案化疗的骨肉瘤、尤文氏肉瘤的年青患者，身高变化不显著，在保肢手术的设计中应有所考虑。

    动脉导管内使用顺铂比阿霉素等药稳妥，但不能排除其对健康组织产生的损害，以致于发生组织坏死。   

    总之，通过对化疗药物毒副作用的分析讨论，使我们认识到：不要因惧伯化疗药的毒副作用而随意减少药物的剂量或延长给药间期，影响化疗的效果；同时也不能单纯强调化疗效果而忽视化疗毒副作用的存在，引起本可避免的毒副反应，造成不必要的医源性损害。