小细胞肺癌的新希望

1.何为小细胞肺癌？

小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的常见类型，约占肺癌的15%；小细胞肺癌一直以来都是肺癌中恶性程度最高，侵袭性最强的一种病理类型；尽管其对放化疗敏感，但极易发生耐药且复发率高，总体治疗效果欠佳。

2.小细胞肺癌如何分期？

小细胞肺癌的预后与分期有着密切关系，因此在介绍小细胞肺癌的治疗及预后之前，首先来了解下小细胞肺癌的分期；美国退伍军人肺癌协会根据病变范围将接受非手术治疗的小细胞肺癌分为局限期和广泛期，局限期定义为病变局限于一侧胸腔、可被包括于单个可耐受的放射野里，反之则为广泛期；通俗点讲，局限期就是指病变局限，未发生远处转移，能被一个放射野覆盖。小细胞肺癌恶性程度高，进展迅速，早期即可发生远处转移，最初诊断时约1/3为局限期，2/3为广泛期；广泛期小细胞肺癌的患者预后较差，其诊断后的中位生存期约为9-10个月；局限期患者的预后稍好，但其中位生存期也很难超过2年。

3.小细胞肺癌如何治疗？

（1）手术治疗

由于小细胞肺癌恶性程度高，较早发生转移，绝大部分患者初始确诊时即失去了手术机会；目前仅对于cT1-2N0M0（Ⅰ期）的小细胞肺癌患者才考虑行手术+纵膈淋巴结清扫，所有的小细胞肺癌术后都必须接受辅助化疗，如有明确淋巴结转移，还须接受纵膈淋巴结放疗。

（2）局限期小细胞肺癌治疗

局限期小细胞肺癌的标准治疗方案为同步放化疗（放疗和化疗一起进行），如患者病情重，体能状态欠佳，难以耐受同步放化疗时也可考虑序贯放疗（先行化疗，后行放疗），对于初始治疗反应良好的局限期小细胞肺癌患者还推荐行预防性脑部放疗。

（3）小细胞肺癌一线治疗

①标准化疗

长久以来，对于广泛期或者复发的小细胞肺癌，含铂二联方案是常规化疗方案。虽然小细胞肺癌对于常规化疗十分敏感，不幸的是，绝大多数患者都会在3-6月内复发，因此，新的治疗手段亟待发现；

②标准化疗联合免疫治疗（小细胞肺癌治疗的新希望）

2018年世界肺癌大会公布了IMpower133研究结果，研究结果表明阿特珠单抗联合含铂二联化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，疾病控制时间及总生存期对比单纯含铂二联化疗均获得明显延长，这是近30年来小细胞肺癌一线治疗的首次重大突破，也让免疫治疗成为小细胞肺癌治疗中最闪亮的希望之星。

2019年世界肺癌大会报道了CASPIAN研究，研究表明度伐利尤单抗联合含铂二联化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌再次取得了阳性结果。进一步验证了免疫联合化疗对于对于小细胞肺癌的生存获益。

目前FDA（美国食品药品监督管理局）已经批准PD-L1抑制剂（阿特珠单抗及度伐利尤单抗）联合标准化疗用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。其中阿特珠单抗联合标准化疗已作为首选方案写入NCCN指南。

（4）小细胞肺癌的后线治疗

①单纯化疗。

对于小细胞肺癌的二线治疗，仅有拓扑替康为1类证据，其余化疗方案（伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、异环磷酰胺）等在NCCN指南、CSCO指南中均为2A类推荐。

②免疫治疗

CheckMate 032研究评估了复发性小细胞肺癌患者三线或以上纳武利尤单抗单药治疗的疗效和安全性。研究结果显示纳武利尤单抗单药用于复发性局限期或广泛期SCLC可以取得11.9%的ORR(客观缓解率)，中位缓解持续时间（mDOR）为17.9个月。纳武利尤单抗实现了小细胞肺癌三线免疫治疗突破。

KEYNOTE-028/158这两项研究汇总分析结果显示，帕博利珠单抗对先前接受二线及以后治疗的广泛期SCLC患者显示出良好的抗肿瘤活性，83例三线及以后治疗患者的OS达到7.7个月，ORR(客观缓解率)达到19.3%，疾病得到缓解的16名患者中有9名患者疾病缓解持续时间明显延迟，预估将超过18个月，表明患者疾病缓解可持续应答，进一步推进了帕博利珠单抗在广泛期SCLC三线及以后治疗中的应用。

③抗血管生成治疗

安罗替尼在小细胞肺癌的治疗上也同样的获得了非常好的疗效，ALTER1202研究结果显示，安罗替尼对比安慰剂治疗既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者，中位无进展生存期（PFS）延长了3.4个月（中位PFS：4.1个月 VS 0.7个月），疾病进展或死亡风险降低了81%（HR=0.19，P＜0.0001）。在2019年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，汇报了该研究的总生存（OS）数据。相比安慰剂，安罗替尼带来了OS的延迟2.4个月（中位OS：7.3个月VS 4.9个月），降低47%的死亡风险（HR=0.53,P=0.0029）。基于此研究，2019年《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南》已将安罗替尼作为小细胞肺癌三线及以上治疗的Ⅱ级推荐。

总结

目前，在小细胞肺癌免疫联合治疗的探索中，多种免疫治疗药物在小细胞肺癌领域获得重要进展，打破了小细胞肺癌多年无新药问世的桎梏，为小细胞肺癌的治疗带来了新的希望。