癫痫猝死及其高危因素

一. 癫痫猝死(sudden unexpected death in epilepsy)
是指在良好的环境下突然发生的、意外的、有或无目击者的情况下发生的不能解释的死亡，有或无癫痫发作的证据且排除癫痫持续状态（SE)(癫痫发作时间超过30 min或2次发作间期没有恢复至正常)，非外伤性和非溺死性的死亡，死后尸检未发现明确病因。
在美国，癫痫猝死已经成为神经系统疾病中导致患者死亡的第二大原因，仅次于脑卒中。
有研究结果表明，癫痫患者发生猝死的概率是正常人的24倍。癫痫猝死可以发生在任何年龄段，最常见于20～45岁的青年人，尤其对于幼年伴有癫痫发作史的患者，其猝死发生的风险是正常人的27倍。也有研究发现，癫痫患者65岁以后猝死的发病率和死亡率明显增加。
据研究统计，癫痫患者猝死的年发病率为12/10 000，约占癫痫死亡总人数的一半。
二. 癫痫猝死的高危因素如下
1．癫痫发作类型：
几乎所有癫痫猝死的相关研究都认为，频繁的强直阵挛发作有导致患者猝死的高风险，尤其对于男性、幼时(<16岁)有过发作史、癫痫病程长(>15年)、合并有症状及智能障碍的癫痫患者。其中，局灶或者全面强直-阵挛发作(GTCS)是导致小儿和成人癫痫患者死亡的最常见原因。此外，老年人由于特殊的生理状况及多合并其他基础疾病，更容易诱发急性癫痫发作和SE，存在发生癫痫猝死的高风险。由于癫痫发作是导致癫痫猝死最重要的危险因素，因此，控制癫痫发作可明显降低癫痫猝死的发生率，抗癫痫药物是目前控制癫痫发作的首选方法，是减少癫痫发作和降低猝死的关键因素。
2. 抗癫痫药物：
不合理的选择药物或治疗不当会带来危及生命的不良反应，甚至有导致癫痫猝死的风险，包括最常用的钠通道阻滞剂抗癫痫药物：卡马西平、苯妥英钠和拉莫三嗪。卡马西平是第一个被报道(1998年)可以增加癫痫猝死风险的抗癫痫药物，拉莫三嗪可诱发婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy in infancy；Dravet综合征)，而其不良反应在与丙戊酸钠合并用药时更常见，可能与丙戊酸钠可以通过竞争结合葡糖醛酸抑制拉莫三嗪的代谢有关，严重时可诱发癫痫猝死。
此外，不遵医嘱频繁调整药物、停药或减量及多药物联合应用也是癫痫猝死发生的危险因素，具体机制可能与其诱发急性癫痫发作或SE有关。但也有研究认为，除外GTCS频率等多种混杂因素的影响后，抗癫痫药物并不增加癫痫猝死的风险。目前，对于抗癫痫药物是否直接导致癫痫猝死仍存在争议，但有一点是明确的，未经药物治疗的癫痫患者发生癫痫猝死的风险更高。
3. 癫痫患者睡眠体位及监护：
Devinsky等发现86%的癫痫猝死病例中没有目击者，58%的癫痫猝死在睡眠中发生，而死亡患者多有夜间发作的病史。夜间发作被认为是癫痫猝死的危险因素，大部分癫痫猝死发生在无人监护和俯卧位时的睡眠中。最近一项发表在Neurology杂志上的荟萃分析研究，共报道了413例癫痫猝死病例，其中253例报道了死亡时的体位(俯卧、仰卧、侧卧、坐位等)，其中73.3%的患者死亡时处于俯卧位。这可能与癫痫患者夜间常常缺乏有效监护，发作后无法及时干预，发作时俯卧位容易导致患者窒息有关。此外，睡姿由俯卧位变为仰卧位可以降低婴儿猝死综合征(sudden infant death syndrome)的发生，监护和睡眠监测可以有效降低死亡风险，因此建议癫痫患者避免俯卧位睡眠。儿童癫痫患者由于年龄小，夜间睡眠时多有家属陪护，能及时发现患儿的异常情况且在发作后能够得到细致的照顾，因而癫痫猝死的发生率较成人明显降低。
4. 基因缺失或突变：
有研究报道，在癫痫猝死患者中发现了至少9种基因突变，包括KCNA1、SCN1A、SCNSA、HCN2、PRRT2、KCNQ1、KCNH2、SCN5A和RYR2。相关的基因缺失或突变会导致癫痫患者发生癫痫猝死的风险较普通人明显增加，SCN1A基因突变导致Dravet综合征的癫痫患儿(尤其1～3岁)比其他普通正常儿童发生癫痫猝死风险的高15倍。也有研究表明，KCNQ1、KCNH2和SCN5A突变所致的长QT综合征容易引起致命性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速，甚至心室颤动等。此外，最新的多项研究结果提示，由DEPD5基因突变引起的局灶性癫痫较未发生基因突变的局灶性癫痫更容易诱发猝死。近年有研究新发现了7个新的基因可能与癫痫猝死有关，包括：FBN1、HCN1、SCN4A和EFHC1等。有研究通过外显子序列和复制大样本变异分析癫痫猝死的病例，发现在心脏和大脑有固定表达的的离子通道。因此，这些基因缺失或突变可能是通过影响中枢或周围神经，导致呼吸、循环和自主神经功能障碍的共同机制，诱发癫痫猝死的发生。
5. 酒精：
酒精是导致癫痫患者发生癫痫猝死的危险因素。可能与急性酒精中毒和慢性酒精依赖者酒精戒断阶段引起的癫痫和癫痫发作的发病率增加有关。最新的一项研究结果显示，在65例(79%)癫痫死亡患者的尸检病理结果中，有2/3(44%～68%)无抗癫痫药物中毒，而超过2/3(31%～70%)有酒精依赖病史。
6．其他
另有研究表明，妊娠也是癫痫猝死的危险因素之一。同时，环境污染可能会引起心血管功能异常从而增加癫痫猝死的风险。此外，有报道称长期吸烟可能与癫痫猝死密切相关，但吸烟或尼古丁吸入与癫痫猝死的直接关系还有待进一步研究。